Midazolam 5mg/ml

1. TÊN THUỐC

Thuốc tiêm PACIFLAM

Midazolam 5 mg/ml

2. THÀNH PHẦN

1 ml  chứa Midazolam hydroclorid …………….5,56 mg

tương đương với Midazolam………………………5,00 mg

Tá dược: xem phần Danh mục tá dược

3. DẠNG BÀO CHẾ

Dung dịch thuốc tiêm. Dung dịch thuốc trong suốt, không màu, pH 2,9 – 3,7

Nồng độ osmol/kg dung dịch: 275 – 305 mOsmol/kg

4. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

4.1. Chỉ định:

Thuốc tiêm PACIFLAM  (Midazolam 5 mg/1ml) là thuốc gây ngủ tác dụng ngắn được chỉ định:

Ở người lớn

• AN THẦN TỈNH trước và trong khi chẩn đoán hoặc trong quá trình điều trị có hay không có gây tê cục bộ.
• GÂY MÊ

• Tiền mê trước khi cảm ứng mê
• Cảm ứng mê
• Như là một thành phần an thần trong gây mê phối hợp.
  • AN THẦN TRONG PHÒNG CHĂM SÓC ĐẶC BIỆT

Ở trẻ em

• AN THẦN TỈNH trước và trong khi chẩn đoán hoặc trong quá trình điều trị có hay không có gây tê cục bộ.
• GÂY MÊ

• Tiền mê trước khi cảm ứng mê:
  • AN THẦN TRONG PHÒNG CHĂM SÓC ĐẶC BIỆT

4.2. Liều lượng và cách sử dụng

Liều lượng tiêu chuẩn:

Midazolam là một thuốc an thần mạnh yêu cầu thăm dò liều và tiêm chậm. Khuyến cáo phải thực hiện thăm dò liều để đạt mức an thần mong muốn và an toàn tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng, thể trạng, tuổi và thuốc đang sử dụng đồng thời. Đối với bệnh nhân trên 60 tuổi, bị suy nhược hoặc có bệnh mãn tính và bệnh nhi, liều dùng phải được xác định cẩn thận và lưu ý đến các yếu tố nguy cơ của từng bệnh nhân. Các liều chuẩn được cung cấp theo bảng dưới đây:

Chỉ định	Người lớn < 60 tuổi	Người lớn ³ 60 tuổi/ suy nhược hoặc có bệnh mãn tính	Trẻ em
An thần tỉnh	Đường tĩnh mạch Liều khởi đầu: 2-2,5 mg Các liều chuẩn độ: 1 mg Tổng liều: 3,5-7,5 mg	Đường tĩnh mạch Liều khởi đầu: 0,5-1 mg Các liều chuẩn độ: 0,5-1 mg Tổng liều: < 3,5 mg	Đường tĩnh mạch ở bệnh nhân 6 tháng-5 tuổi Liều khởi đầu: 0,05-0,1 mg/kg Tổng liều: < 6 mg Đường tĩnh mạch ở bệnh nhân 6 -12 tuổi Liều khởi đầu: 0,025-0,05 mg/kg Tổng liều: < 10 mg Đường trực tràng > 6 tháng 0,3-0,5 mg/kg Tiêm bắp 1-15 tuổi 0,05-0,15 mg/kg
Tiền  mê	Tiêm tĩnh mạch Liều 1 – 2 mg được lặp lại Tiêm bắp 0,07-0,1 mg/kg	Tiêm tĩnh mạch Liều bắt đầu: 0,5 mg, dò liều từ từ đến khi đạt mức mong muốn. Tiêm bắp 0,025-0,05 mg/kg	Đường trực tràng > 6 tháng 0,3-0,5 mg/kg
Cảm ứng mê	Đường tĩnh mạch 0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35 mg/ kg nếu không có tiền mê)	Đường tĩnh mạch 0,05 -0,15 mg/kg (0,15-0,3 mg/kg nếu không có tiền mê)
Thành phần an thần trong gây mê phối hợp	Đường tĩnh mạch liều gián đoạn 0,03-0,1 mg/kg hoặc truyền liên tục 0,03-0,1 mg/kg/giờ	Đường tĩnh mạch Dùng liều thấp hơn liều khuyến cáo đối với người lớn < 60 tuổi
An thần trong phòng chăm sóc đặc biệt	Đường tĩnh mạch Liều nạp: 0,03-0,3 mg/kg tăng dần 1‑2,5 mg Liều duy trì: 0,03-0,2 mg/kg/giờ		Đường tĩnh mạch ở trẻ sơ sinh < 32 tuần tuổi 0,03 mg/kg/giờ Đường tĩnh mạch ở trẻ sơ sinh > 32 tuần và trẻ em đến 6 tháng tuổi 0,06 mg/kg/giờ Đường tĩnh mạch ở bệnh nhân > 6 tháng tuổi Liều nạp: 0,05-0,2 mg/kg Liều duy trì: 0,06-0,12 mg/kg/giờ

Dùng trong an thần tỉnh

 Midazolam được sử dụng qua đường tĩnh mạch trong các trường hợp an thần tỉnh trước khi chẩn đoán hoặc can thiệp bằng phẫu thuật. Liều lượng phải được dùng cho từng cá nhân và được chuẩn độ, và không nên tiêm nhanh hay một lần với lượng lớn. Tác dụng bắt đầu gây an thần có thể thay đổi theo từng cá nhân tùy thuộc vào thể trạng của bệnh nhân và tình hình chi tiết về việc định liều (tốc độ tiêm, lượng thuốc tiêm). Nếu cần thiết, các liều tiếp theo sau có thể được sử dụng tùy theo nhu cầu của từng cá nhân. Tác dụng bắt đầu vào khoảng 2 phút sau khi tiêm. Tác dụng tối đa đạt được sau khoảng từ 5 đến 10 phút.

Ở người lớn

Midazolam sử dụng qua đường tĩnh mạch phải được tiêm từ từ khoảng 1 mg trong 30 giây. Ở người lớn dưới 60 tuổi, liều khởi đầu từ 2 đến 2,5 mg trong từ 5 đến 10 phút trước khi bắt đầu quy trình. Có thể sử dụng các liều tiếp theo 1 mg nếu cần thiết. Tổng liều trung bình là từ 3,5 đến 7,5 mg. Tổng liều lớn hơn 5 mg  thường không cần thiết. Ở người lớn trên 60 tuổi, bệnh nhân bị suy nhược hoặc có bệnh mãn tính, liều khởi đầu phải được giảm còn 0,5 đến 1 mg, tiêm trong 5 – 10 phút trước khi bắt đầu quy trình. Có thể tiêm thêm các liều từ 0,5 đến 1 mg nếu cần thiết. Vì đỉnh tác dụng ở những bệnh nhân này có thể đạt đến chậm nên việc dò liều phải thật từ từ và cẩn thận. Tổng liều lớn hơn 3,5 mg thường không cần thiết.

Ở trẻ em

Tiêm qua đường tĩnh mạch: nên dò liều midazolam từ từ để đạt được tác dụng lâm sàng mong muốn. Liều khởi đầu của Midazolam nên được tiêm hơn 2 đến 3 phút. Phải đợi thêm từ 2 đến 5 phút để đánh giá đầy đủ tác dụng an thần trước khi bắt đầu một quy trình hoặc lặp lại một liều mới. Nếu như cần thêm tác dụng an thần, hãy tiếp tục dò liều với các lượng nhỏ tăng dần lên cho đến khi đạt đến mức độ an thần phù hợp. Trẻ con và trẻ nhỏ dưới 5 tuổi có thể có nhu cầu về liều cao hơn nhiều (mg/kg) so với trẻ lớn và trẻ vị thành niên.

• Bệnh nhân nhi dưới 6 tháng tuổi: bệnh nhân nhi dưới 6 tháng tuổi thường đặc biệt dễ bị tắc nghẽn đường thở và giảm thông khí. Vì lý do này, dùng thuốc để an thần tỉnh ở trẻ em dưới 6 tháng tuổi không được khuyến khích.
• Bệnh nhân nhi từ 6 tháng đến 5 tuổi: liều khởi đầu 0,05 đến 0,1 mg/kg. Tổng liều đến 0,6 mg/kg có thể là cần thiết để đạt đến điểm cuối như mong muốn, nhưng tổng liều không nên vượt quá 6 mg. Tác dụng an thần kéo dài và nguy cơ giảm thông khí có thể liên quan đến liều cao hơn.
• Bệnh nhân nhi từ 6 đến 12 tuổi: liều khởi đầu 0,025 đến 0,05 mg/kg. Tổng liều đến 0,4 mg/kg đến tối đa 10 mg có thể là cần thiết. Tác dụng an thần kéo dài và nguy cơ giảm thông khí có thể liên quan đến liều cao hơn.
• Bệnh nhân nhi từ 12 đến 16 tuổi: nên dùng liều như người lớn.

Sử dụng qua đường trực tràng: tổng liều midazolam thông thường từ 0,3 đến 0,5 mg/kg. Sử dụng dung dịch trong ống qua đường trực tràng được thực hiện bằng dụng cụ bằng nhựa gắn vào cuối ống bơm tiêm. Nếu như thể tích sử dụng quá nhỏ, có thể pha thêm nước để đạt đến thể tích 10 ml. Tổng liều nên được sử dụng một lần và tránh lặp lại việc sử dụng qua đường trực tràng. Khuyến cáo không nên sử dụng cho trẻ dưới 6 tháng tuổi vì số liệu có ở nhóm bệnh nhân này là hạn chế.

Tiêm bắp: liều sử dụng vào khoảng giữa 0,05 và 0,15 mg/kg. Tổng liều lớn hơn 10,0 mg là không cần thiết. Chỉ nên sử dụng đường dùng này trong các trường hợp ngoại lệ. Nên dùng qua trực tràng hơn vì tiêm bắp gây đau.

Ở trẻ em dưới 15 kg thể trọng, khuyến cáo không sử dụng các dung dịch midazolam với nồng độ cao hơn 1 mg/ml. Các nồng độ cao hơn nên được pha loãng đến 1 mg/ml.

Dùng trong gây mê

Tiền mê với midazolam được thực hiện ngay trước khi tiến hành thủ thuật để làm an thần (gây buồn ngủ hoặc ngủ gà và làm giảm các lo âu) và làm giảm trí nhớ trước phẫu thuật. Midazolam cũng có thể được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng cholinergic. Trong chỉ định này, midazolam nên được tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp sâu, vào trong khối cơ lớn từ 20 đến 60 phút trước khi cảm ứng mê, hoặc tốt hơn qua đường trực tràng ở trẻ em (xem phần dưới). Giám sát bệnh nhân chặt chẽ và liên tục sau khi dùng thuốc tiền mê là điều bắt buộc vì sự nhạy cảm của từng cá nhân có khác biệt và triệu chứng quá liều có thể xảy ra.

 Ở người lớn

Để an thần trước phẫu thuật và để làm giảm trí nhớ về các sự kiện tiền phẫu thuật, liều khuyến cáo đối với người lớn có Điều kiện Thể chất thuộc nhóm I và II theo phân loại của Hiệp hội gây mê Hoa Kỳ (ASA) và dưới 60 tuổi là 1 – 2mg tiêm tĩnh mạch, được nhắc lại đến khi đạt mức mong muốn; hoặc từ 0,07 đến 0,1 mg/kg tiêm bắp. Cần phải giảm liều và điều chỉnh phù hợp theo từng cá nhân khi sử dụng midazolam cho người lớn trên 60 tuổi, bệnh nhân suy nhược hay bị bệnh mãn tính. Khuyến cáo liều tiêm tĩnh mạch bắt đầu là 0,5 mg và nên được dò liều từ từ đến khi đạt mức mong muốn. Liều từ 0,025 đến 0,05 mg/kg tiêm bắp được khuyến cáo. Trong trường hợp dùng cùng với các narcotic, nên giảm liều midazolam. Liều thông thường từ 2 đến 3 mg.

 Ở trẻ em

Trẻ sơ sinh và trẻ em dưới 6 tháng tuổi

Không khuyến dùng Midazolam cho trẻ em dưới 6 tháng tuổi vì dữ liệu còn hạn chế.

Trẻ em trên 6 tháng tuổi:

Sử dụng qua đường trực tràng: Tổng liều midazolam, thông thường khoảng 0,3 tới 0,5 mg/kg nên được sử dụng 15 đến 30 phút trước khi cảm ứng mê. Sử dụng dung dịch trong ống qua đường trực tràng được thực hiện bằng dụng cụ bằng nhựa gắn vào cuối ống bơm tiêm. Nếu như lượng thể tích quá nhỏ, có thể pha thêm nước để đạt được tổng thể tích là 10 ml.

Sử dụng qua đường tiêm bắp: vì tiêm bắp gây đau nhức, đường dùng này chỉ được dùng đến trong những trường hợp ngoại lệ. Nên chọn đường trực tràng. Tuy nhiên liều từ 0,08 đến 0,2 mg/kg sử dụng qua đường tiêm bắp tỏ ra hiệu quả và an toàn. Ở trẻ từ 1 tuổi đến 15 tuổi, các liều cao hơn theo tỷ lệ so với người lớn và tương quan với thể trọng.

Ở trẻ em dưới 15 kg thể trọng, khuyến cáo không nên sử dụng midazolam ở các nồng độ cao hơn 1 mg/ml. Các nồng độ cao hơn nên được pha loãng đến 1mg/ml.

Cảm ứng mê

Ở người lớn

Nếu như midazolam được sử dụng để cảm ứng mê trước khi các tác nhân gây mê khác được sử dụng, đáp ứng cá thể thường hay thay đổi. Liều dùng nên được dò liều để đạt đến hiệu quả mong muốn tùy theo tuổi và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Khi midazolam được sử dụng trước hay kết hợp với các tác nhân khác qua đường tĩnh mạch hay qua đường khí dung để cảm ứng mê, liều khởi đầu của mỗi tác nhân phải được giảm đáng kể, có lúc giảm xuống còn 25% liều dùng thông thường của từng thuốc. Mức độ gây mê mong muốn đạt được theo từng bước của sự chuẩn độ. Liều cảm ứng mê đường tĩnh mạch của midazolam nên được sử dụng từ từ theo hướng tăng dần. Mỗi bước tăng dần không quá 5 mg mỗi lần sẽ được tiêm từ 20 đến 30 giây cho phép khoảng cách là 2 phút giữa các lần tăng.

• Ở người lớn dưới 60 tuổi đã được tiền mê, thông thường liều tiêm qua tĩnh mạch từ 0,15 đến 0,2 mg/kg là đủ. Ở người lớn không có tiền mê dưới 60 tuổi, liều dùng có thể cao hơn (0,3 tới 0,35 mg/kg qua đường tĩnh mạch). Nếu cần thiết để cảm ứng mê hoàn toàn, có thể áp dụng việc tăng dần khoảng 25% liều khởi điểm. Cảm ứng mê có thể hoàn toàn thay vì gây mê qua đường khí dung. Trong trường hợp đề kháng, tổng liều đến 0,6 mg/kg có thể được sử dụng để cảm ứng mê, nhưng ở liều lớn hơn này cũng có thể kéo dài sự hồi phục.
• Ở người lớn trên 60 tuổi đã được tiền mê, bệnh nhân bị suy nhược hay bị bệnh mãn tính, liều nên được giảm đáng kể, ví dụ: tiêm tĩnh mạch giảm xuống còn 0,05 – 0,15 mg/kg tiêm trong 20 – 30 giây và cho phép đạt hiệu quả sau 2 phút. Thông thường người lớn trên 60 tuổi không có tiền mê cần đến nhiều midazolam hơn để cảm ứng mê, khuyến cáo dùng liều khởi đầu từ 0,15 đến 0,3 mg/kg. Các bệnh nhân không dùng tiền mê có bệnh toàn thân nghiêm trọng hoặc suy nhược, thông thường có nhu cầu về midazolam thấp hơn để cảm ứng mê. Thông thường liều khởi đầu từ 0,15 đến 0,25 mg/kg là đủ.

Thành phần an thần trong gây mê phối hợp

Ở người lớn

Có thể sử dụng Midazolam như là thành phần gây an thần trong gây mê phối hợp bằng cách hoặc sử dụng như những liều nhỏ gián đoạn qua đường tĩnh mạch (liều giữa 0,03 và 0,1 mg/kg) hoặc truyền liên tục qua đường tĩnh mạch (liều từ 0,03 và 0,1 mg/kg/giờ), đặc biệt kết hợp với các thuốc giảm đau. Liều lượng và khoảng cách giữa các liều thay đổi tùy thuộc vào phản ứng của từng bệnh nhân.

Ở người lớn trên 60 tuổi, bệnh nhân suy nhược hay có bệnh mãn tính, sẽ dùng liều duy trì thấp hơn.

An thần trong gây mê kết hợp

Mức độ gây mê mong muốn đạt được theo từng bước chuẩn độ Midazolam bằng cách hoặc truyền dịch liên tục hoặc tiêm từng hồi, tùy theo yêu cầu lâm sàng, tình trạng thể chất, tuổi và sự phối hợp thuốc (xem phần tương tác với các thuốc và các tương tác khác).

 Ở người lớn

Liều nạp qua đường tĩnh mạch: 0,03 đến 0,3 mg/kg tiêm chậm theo hướng tăng dần. Mỗi lần tăng dần lên từ 1 đến 2,5 mg nên được tiêm từ 20 đến 30 giây cho phép khoảng cách là 2 phút giữa các lần tiêm tăng liều tiếp theo. Ở các bệnh nhân giảm lưu lượng máu, co mạch, hoặc hạ thân nhiệt, liều khởi phát nên được giảm hoặc loại bỏ. Khi sử dụng Midazolam kết hợp với các thuốc giảm đau mạnh, nên sử dụng thuốc giảm đau trước do đó tác dụng an thần của midazolam có thể được chuẩn độ một cách an toàn cộng thêm vào bất kỳ tác dụng an thần nào do các thuốc giảm đau mang lại.

Liều duy trì qua đường tĩnh mạch: có thể sử dụng các liều từ 0,03 tới 0,2 mg/kg/giờ. Ở các bệnh nhân giảm lưu lượng máu, co mạch, hoặc hạ thân nhiệt, liều duy trì nên được giảm. Nên đánh giá đều đặn mức độ an thần. Với an thần lâu dài, sự dung nạp có thể phát triển và có thể sẽ phải tăng liều.

 Trẻ sơ sinh và trẻ đến 6 tháng tuổi

Midazolam nên được truyền tĩnh mạch liên tục, bắt đầu với liều 0,03 mg/kg/giờ (0,5 µg/kg/phút) ở trẻ sơ sinh với tuổi thai < 32 tuần hoặc 0,06 mg/kg/giờ (1 µg/kg/phút) ở trẻ sơ sinh có tuổi thai >32 tuần tuổi và trẻ đến 6 tháng tuổi.

Khuyến cáo không nên sử dụng các liều nạp qua đường tĩnh mạch ở các trẻ sinh non, trẻ sơ sinh và trẻ em đến 6 tháng tuổi, tốt hơn có thể truyền nhanh hơn trong các giờ đầu tiên để đạt được mức độ điều trị trong huyết tương. Tốc độ truyền nên được đánh giá lại một cách thận trọng và thường xuyên, đặc biệt sau 24 giờ đầu tiên để truyền liều thấp nhất có hiệu quả và giảm khả năng tích lũy thuốc.

Yêu cầu theo dõi cẩn thận nhịp hô hấp và sự bão hòa ôxy.

 Trẻ em trên 6 tháng tuổi

Ở các bệnh nhi có luồn ống và thông khí, liều nạp từ 0,05 đến 0,2 mg/kg sử dụng từ từ qua đường tĩnh mạch trên ít nhất từ 2 đến 3 phút nhằm đạt được tác dụng lâm sàng mong muốn. Không nên tiêm nhanh qua đường tĩnh mạch. Việc truyền liên tục qua đường tĩnh mạch kế tiếp theo liều khởi phát là từ 0,06 đến 0,12 mg/kg/giờ (1 đến 2 µg/kg/phút). Tốc độ truyền có thể tăng hoặc giảm (nói chung khoảng 25% tốc độ truyền ban đầu hay tốc độ truyền tiếp theo sau) theo yêu cầu, hoặc có thể bổ sung liều  midazolam qua đường tĩnh mạch nhằm làm tăng hay duy trì tác dụng mong muốn.

Khi bắt đầu việc truyền midazolam ở các bệnh nhân có huyết động học bị tổn thương, liều nạp thông thường nên được chuẩn độ theo mức độ tăng dần lượng nhỏ và cần theo dõi tình trạng không ổn định về huyết động học ở bệnh nhân, ví dụ giảm huyết áp. Các bệnh nhân này cũng dễ bị nguy cơ do các tác dụng suy yếu hô hấp của midazolam và cần phải theo dõi cẩn thận nhịp hô hấp và sự bão hòa ôxy.

Ở trẻ sinh non, trẻ sơ sinh và trẻ em dưới 15 kg thể trọng, khuyến cáo không nên sử dụng dung dịch

midazolam với các nồng độ cao hơn 1 mg/ml. Nồng độ cao hơn nên được pha loãng ở mức 1 mg/ml.

Sử dụng trong những nhóm đặc biệt:

Suy thận

Ở bệnh nhân suy thận (độ thanh thải < 10ml / phút) thông số dược động học của Midazolam không liên kết sau khi tiêm tĩnh mạch liều đơn thì giống với báo cáo của những người tình nguyện khỏe mạnh. Tuy nhiên, sau khi truyền kéo dài trong phòng chăm sóc đặc biệt (ICU), thời gian an thần trung bình trong nhóm bệnh nhân suy thận bị gia tăng đáng kể hầu như do sự tích lũy α- hydroxymidazolam glucuronide.

Không có tài liệu đặc biệt ở bệnh nhân suy thận trầm trọng (thanh thải creatinine dưới 30ml /phút) sử dụng midazolam để cảm ứng mê.

Suy gan:

Suy gan làm giảm thanh thải midazolam tiêm tĩnh mạch với sự tăng thời gian bán thải. Do đó tác dụng lâm sàng có thể mạnh hơn và kéo dài hơn. Liều cần thiết của midazolam có thể bị giảm và phải tiến hành giám sát đúng cách những dấu hiệu sống còn. (Xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng đặc biệt trong sử dụng).

Nhóm trẻ em:

Xem ở trên và mục Chống chỉ định.

4.3. Chống chỉ định

• Sử dụng thuốc này cho các bệnh nhân được biết quá mẫn cảm với benzodiazepine hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Sử dụng thuốc này để an thần tỉnh với các bệnh nhân bị suy hô hấp trầm trọng hoặc suy hô hấp cấp.
• Sử dụng thuốc cho người bị sốc, hôn mê hoặc nhiễm độc rượu cấp (kèm theo dấu hiệu nặng đe dọa tính mạng)
• Người bị glaucom góc đóng.

4.4. Cảnh báo đặc biệt và thận trọng đặc biệt trong sử dụng

Midazolam chỉ nên được sử dụng bởi bác sỹ có kinh nghiệm và được trang bị các thiết bị theo dõi và hỗ trợ chức năng hô hấp, tim mạch và bởi người đã được đào tạo để nhận biết và xử lý các tác dụng không mong muốn xảy ra bao gồm cấp cứu hô hấp và tim mạch. Tác dụng không mong muốn nghiêm trọng trên tim mạch đã được báo cáo. Bao gồm các triệu chứng: suy hô hấp, ngừng thở, ngừng hô hấp hoặc ngừng tim. Những tác dụng phụ đe doa tính mạng như vậy thường xảy ra khi tiêm quá nhanh hoặc tiêm liều cao. Thận trọng đặc biệt với khi dùng an thần tỉnh cho bệnh nhân bị giảm chức năng suy hô hấp. Bệnh nhân nhi dưới 6 tháng tuổi đặc biệt dễ bị nguy cơ nghẽn đường thở và giảm thông khí, vì thế việc tối cần là chuẩn độ với những liều nhỏ tăng dần để đạt được tác dụng lâm sàng và cần thiết theo dõi nhịp hô hấp và kiểm soát sự bão hòa ôxy.

Khi sử dụng midazolam để làm tiền mê, theo dõi bệnh nhân chặt chẽ sau khi tiêm là bắt buộc vì sự nhạy cảm ở từng bệnh nhân có thay đổi khác nhau và các triệu chứng quá liều có thể xảy ra.

Thận trọng đặc biệt nên được thực hiện khi sử dụng midazolam cho các bệnh nhân có nguy cơ cao:

• người lớn trên 60 tuổi
• bệnh nhân bị bệnh mãn tính hoặc suy nhược.

• các bệnh nhân suy hô hấp mãn
• các bệnh nhân suy thận mãn, thiểu năng gan hoặc suy chức năng tim.
• bệnh nhân nhi đặc biệt các trẻ có các bệnh về tim mạch không ổn định.

Các bệnh nhân nguy cơ cao này yêu cầu liều lượng thấp hơn (xem Liều lượng và cách dùng) và phải được liên tục theo dõi để phát hiện các dấu hiệu sớm về các thay đổi ở các chức năng sống còn.

Nên thận trọng khi sử dụng Benzodiazepin ở các bệnh nhân có tiền sử nghiện rượu và ma túy.

Cũng như đối với các thuốc làm dịu hệ thần kinh trung ương và/hoặc các thuốc giãn cơ, cần thận trọng đặc biệt khi sử dụng midazolam cho các bệnh nhân bị chứng nhược cơ năng.

Dung nạp

Đã có các báo cáo mất một số tác dụng khi sử dụng midazolam để gây an thần kéo dài ở phòng chăm sóc đặc biệt (ICU).

Lệ thuộc thuốc

Khi midazolam được sử dụng để gây an thần kéo dài ở ICU, nên nhớ rằng sự lệ thuộc về thể chất với midazolam có thể phát triển, nguy cơ về lệ thuộc thuốc gia tăng cùng với liều dùng và thời gian điều trị; nguy cơ cũng lớn hơn ở bệnh nhân có tiền sử nghiện rượu hoặc lạm dụng thuốc.

Các triệu chứng cai nghiện

Trong thời gian điều trị kéo dài với midazolam tại ICU, sự lệ thuộc thuốc về thể chất có thể phát triển. Do đó, ngưng điều trị đột ngột sẽ đi kèm theo các triệu chứng cai nghiện. Các triệu chứng theo sau có thể xảy ra: nhức đầu, đau cơ, lo âu, căng thẳng, thao thức, lầm lẫn, nóng giận, mất ngủ tái phát, thay đổi tính khí, ảo giác và co giật. Vì nguy cơ các triệu chứng cai nghiện lớn hơn sau khi ngưng điều trị đột ngột, khuyến cáo nên giảm liều dần.

Chứng hay quên

Midazolam gây nên chứng quên về sau (thông thường tác dụng này được mong xảy ra trong các trường hợp như trước và trong khi phẫu thuật và quá trình chẩn đoán), sự kéo dài này liên quan trực tiếp vào liều dùng. Chứng hay quên kéo dài có thể gây ra một số vấn đề ở bệnh nhân ngoại trú những người đã xuất viện sau khi can thiệp. Sau khi dùng midazolam qua đường tiêm truyền, bệnh nhân chỉ được xuất viện hay phòng khoa chỉ khi có người chăm sóc đi kèm.

Các phản ứng nghịch lý

Đã có báo cáo về các phản ứng nghịch lý như kích động, các cử động không chủ tâm (bao gồm co cứng/giật run và run cơ), hiếu động, thù địch, phản ứng thịnh nộ, hiếu chiến, kích động kịch phát và hành hung xảy ra với midazolam. Các phản ứng này có thể xảy ra ở liều cao và/hoặc khi thuốc được tiêm nhanh. Các tỷ lệ cao nhất về các phản ứng này được báo cáo xảy ra ở trẻ em và người lớn tuổi.

Thay đổi thải trừ midazolam

Việc thải trừ midazolam có thể được thay đổi ở bệnh nhân nhận được các hợp chất gây ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 (xem phần Tương tác với các thuốc và các dạng tương tác khác).

Việc thải trừ midazolam có thể bị chậm lại ở các bệnh nhân có chức năng gan không hoạt động tốt, hiệu suất tim thấp và ở trẻ sơ sinh (xem phần Dược động học ở các nhóm bệnh nhân đặc biệt).

Trẻ sinh non và sơ sinh

Vì có nguy cơ gia tăng ngạt thở, khuyến cáo vô cùng thận trọng khi gây an thần ở trẻ sinh non hoặc trước đó bị sinh non. Thận trọng theo dõi nhịp hô hấp và độ bão hòa ôxy. Tránh tiêm nhanh ở nhóm bệnh nhân nhi sơ sinh.

Chức năng các bộ phận ở trẻ sơ sinh bị hạn chế và/hoặc non yếu và chúng cũng dễ bị tác hại do các tác dụng sâu và/hoặc kéo dài trên hô hấp của midazolam.

Tác dụng bất lợi trên huyết động học đã được báo cáo ở các bệnh nhân nhi không ổn định về tim mạch; nên tránh tiêm truyền nhanh qua đường tĩnh mạch ở nhóm bệnh nhân này.

Bệnh nhân nhi nhỏ hơn 6 tháng tuổi

Trong nhóm bệnh nhân này, midazolam chỉ được chỉ định an thần trong ICU. Bệnh nhân nhi nhỏ hơn 6 tháng tuổi đặc biệt dễ bị tắc nghẽn đường thở và giảm thông khí, do đó, dò liều với lượng nhỏ tăng dần theo tác dụng lâm sàng và cần thiết giám sát nhịp hô hấp và độ bão hòa oxy cẩn thận (xem phần trẻ sinh non ở trên).

Sử dụng đồng thời với alcohol/ các chất ức chế thần kinh trung ương:

Nên tránh sử dụng đồng thời midazolam với alcohol hoặc / và thuốc ức chế thần kinh trung ương. Sự kết hợp này có nguy cơ làm tăng tác dụng lâm sàng của midazolam gồm an thần nặng hay ức chế hô hấp trên lâm sàng (xem phần tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).

Tiền sử lạm dụng alcohol hay thuốc:

Nên tránh sử dụng Midazolam cũng như các benzodiazepin khác ở bệnh nhân có tiền sử lạm dụng alcohol hay thuốc.

Tiêu chuẩn xuất viện:

Sau khi sử dụng midazolam, bệnh nhân chỉ nên rời bệnh viện hay phòng khám chỉ khi được khuyến cáo bởi bác sỹ điều trị và có người chăm sóc đi kèm. Khuyến cáo bệnh nhân nên có người đi kèm trở về nhà sau khi xuất viện.

Sản phẩm này chứa 3.47 mg Natri trong mỗi ml.

Sản phẩm này cần được xem xét khi sử dụng cho các bệnh nhân cần chế độ ăn kiểm soát muối.

4.5. Tương tác với các thuốc và các dạng tương tác khác

Tương tác dược động học:

Midazolam được chuyển hóa bởi CYP3A4. Các chất ức chế và cảm ứng CYP3A4 có nguy cơ làm tăng hay giảm nồng độ trong huyết thanh và, do đó, tác dụng của Midazolam yêu cầu điều chỉnh liều cho phù hợp. Tương tác dược động học với chất ức chế hay chất cảm ứng CYP3A4 rõ ràng hơn khi dùng

midazolam đường uống so với tiêm tĩnh mạch, vì CYP3A4 hầu như tồn tại ở đường tiêu hóa trên. Điều này bởi vì qua đường uống cả mức thanh thải toàn thân và sinh khả dụng bị thay đổi trong khi với đường tiêm chỉ có thay đổi sự thanh thải toàn thân là bị ảnh hưởng. Sau khi tiêm tĩnh mạch liều đơn midazolam, ảnh hưởng trên tác dụng lâm sàng tối đa do chất ức chế CYP3A4 sẽ được giảm trong khi thời gian tác dụng có thể bị kéo dài. Tuy nhiên, sau khi dùng midazolam kéo dài, cả cường độ và thời gian tác dụng sẽ bị tăng với sự hiện diện của chất ức chế CYP3A4.

Không có những nghiên cứu về sự biến đổi của CYP3A4 lên dược động học của midazolam sau khi dùng đường trực tràng hay tiêm bắp. Có thể những tương tác này sẽ ít hơn rõ ràng khi dùng đường trực tràng so với dùng đường uống bởi vì thuốc phải đi qua đường tiêu hóa trong khi sau khi tiêm bắp tác dụng điều biến của CYP3A4 không có sự khác biệt đáng kể so với những quan sát được khi tiêm tĩnh mạch midazolam.

Do đó khuyến cáo giám sát cẩn thận ảnh hưởng lâm sàng và dấu hiệu sống còn trong khi sử dụng  Midazolam, nên xem xét rằng chúng có thể mạnh hơn và kéo dài hơn sau khi dùng chung với chất ức chế CYP3A4, có thể chỉ được dùng chung một lần. Đáng chú ý, dùng liều cao hoặc truyền lâu dài midazolam cho bệnh nhân dùng chất ức chế CYP3A4 mạnh, ví dụ trong chăm sóc đặc biệt, có thể kéo dài tác dụng gây ngủ, chậm hồi phục và ức chế hô hấp, do đó cần điều chỉnh liều.

Đối với chất cảm ứng, có thể xem xét quá trình cảm ứng cần vài ngày để đạt được tác dụng tối đa và hầu như vài ngày để loại bỏ. Trái với điều trị vài ngày với chất cảm ứng, điều trị ngắn hạn được kỳ vọng làm giảm tương tác thuốc với Midazolam.

Tuy nhiên, đối với chất cảm ứng mạnh, cảm ứng ngay cả sau khi điều trị ngắn hạn có thể không được loại trừ. Midazolam không được biết làm thay đổi dược lực học của những thuốc khác.

Thuốc kháng nấm Azole:

• Ketoconazole tăng nồng độ trong huyết thanh của midazolam tiêm tĩnh mạch gấp 5 lần trong khi thời gian bán thải tăng khoảng 3 lần. Nếu midazolam tiêm được dùng chung với chất ức chế CYP3A4 mạnh như ketoconazole, nên được thực hiện trong ICU hay nơi tương tự để đảm bảo giám sát lâm sàng cẩn thận và quản lý y khoa phù hợp trong trường hợp ức chế hô hấp và / hoặc an thần kéo dài. Phải xem xét liều xen kẽ và điều chỉnh liều, đặc biệt nếu nhiều hơn 1 liều đơn tiêm tĩnh mạch được dùng. Khuyến cáo tương tự có thể áp dụng cho những thuốc kháng nấm khác (xem những phần tiếp theo), bởi vì tăng tác dụng an thần của Midazolam tiêm tĩnh mạch, mặc dù kém hơn, đã được báo cáo.
• Voriconazole gia tăng sự phơi nhiễm midazolam tiêm tĩnh mạch gấp 3 lần trong khi thời gian bán thải của thuốc tăng khoảng 3 lần.
• Cả hai Fluconazole và Itraconazole làm tăng nồng độ trong huyết thanh của midazolam tiêm tĩnh mạch 2-3 lần liên quan đến mức tăng nửa thời gian bán thải 2-4 lần đối với itraconazole và 1,5 lần đối với fluconazole.
• Posaconazole làm tăng nồng độ trong huyết thanh của midazolam tiêm tĩnh mạch khoảng 2 lần.
• Phải lưu ý rằng nếu midazolam dùng đường uống, sự phơi nhiễm của thuốc sẽ cao hơn nhiều so với những thuốc kể trên, đặc biệt là với ketoconazole, itraconazole, voriconazole.
• Midazolam trong ống không được chỉ định uống.

Kháng sinh Macrolide:

• Erythromycin làm tăng nồng độ trong huyết thanh của midazolam tiêm tĩnh mạch khoảng 1,6 – 2 lần kèm theo tăng thời gian bán thải của midazolam là 1,5 – 1,8 lần.
• Clarithromycin làm tăng nồng độ trong huyết thanh của midazolam cho đến 2,5 lần kèm theo tăng thời gian bán thải là 1,5 – 2 lần.
• Roxithromycin: trong khi không có thông tin về tương tác giữa roxithromycin và midazolam tiêm tĩnh mạch, ảnh hưởng ít lên thời gian bán thải của Midazolam đường uống , tăng khoảng 30%, chứng tỏ ảnh hưởng của Roxithromycin lên Midazolam tiêm tĩnh mạch có thể rất nhỏ.

Chất ức chế HIV Protease:

• Saquinavir và những chất ức chế HIV protease khác: Sử dụng đồng thời với chất ức chế protease có thể gây ra một sự tăng đáng kể nồng độ midazolam.Trong việc dùng chung với ritonavir cộng thêm lopinavir, nồng độ trong huyết thanh của midazolam tiêm tĩnh mạch tăng 5,4 lần, kèm theo mức tăng tương tự thời gian bán thải. Nếu midazolam tiêm được dùng chung với chất ức chế HIV protease, kế hoạch điều trị phải theo hướng dẫn ở trên trong phần thuốc kháng nấm azole, ketoconazole.

Thông tin bổ sung về midazolam đường uống:

Dựa trên dữ liệu của các chất ức chế CYP3A4, nồng độ midazolam được dự đoán cao hơn đáng kể khi dùng đường uống. Do đó, các chất ức chế protease không nên dùng cùng với midazoalm đường uống.

Thuốc chẹn kênh Canxi

– Diltiazem: Một liều đơn diltiazem làm tăng nồng độ trong huyết thanh của midazolam tiêm tĩnh mạch khoảng 25% và thời gian bán thải bị kéo dài khoảng 43%.

Thêm thông tin về Midazolam đường uống:

Verapamil/ diltiazem làm tăng nồng độ của Midazolam đường uống lần lượt 3, 4 lần. Thời gian bán thải cũng tăng 41% và 49% tương ứng.

Các thuốc khác:

• Atorvastatin làm tăng nồng độ trong huyết tương của Midazolam tiêm tĩnh mạch gấp 1,4 lần khi so sánh với nhóm chứng.

Thông tin thêm về Midazolam đường uống:

• Nefazodone làm tăng nồng độ huyết tương của Midazolam lên gấp 4,6 lần cùng với tăng thời gian bán thải lên 1,6 lần.
• Tùy thuộc vào liều lượng mà Aprepitant làm tăng nồng độ trong huyết tương của Midazolam khi dùng đường uống, tăng 3,3 lần sau khi dùng liều 80 mg/ ngày, kết hợp với tăng 2 lần thời gian bán thải.

Thuốc gây cảm ứng CYP3A4:

• Rifampicin làm giảm nồng độ trong huyết thanh của midazolam tiêm tĩnh mạch khoảng 60% sau 7 ngày dùng liều đơn 600 mg rifampicin. Thời gian bán thải bị giảm khoảng 50 – 60%.

Những thông tin bổ sung cho midazolam uống:

• Rifampicin làm giảm nồng độ trong huyết thanh của midazolam uống khoảng 96% ở người khỏe mạnh và tác dụng trên tâm thần vận động của midazolam hầu như bị mất hoàn toàn.
• Carbamazepin/ phenytoin: Liều lặp lại của Carbamazepin hay phenytoin làm giảm nồng độ trong huyết thanh của midazolam uống đến 90% và làm ngắn thời gian bán thải khoảng 60%.
• Efavirenz: Làm tăng 5 lần tỷ lệ CYP3A4 tạo ra chất chuyển hóa a-hydroxymidazolam từ midazolam khẳng định tác dụng cảm ứng CYP3A4 của thuốc.

Thảo dược:

– St John’s Wort làm giảm nồng độ trong huyết thanh của midazolam khoảng 20 – 40% kèm theo giảm thời gian bán thải khoảng 15 – 17%. Phụ thuộc vào dạng chiết xuất cụ thể của St John’s Wort, tác dụng cảm ứng CYP3A4 có thể khác nhau.

4.6. Tương tác thuốc – thuốc dược lực học (DDI):

Sự dùng chung midazolam với những thuốc an thần / thuốc ngủ khác và thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương, bao gồm alcohol, làm tăng tác dụng an thần và ức chế hô hấp.

Những ví dụ bao gồm các dẫn xuất opiat (được sử dụng như thuốc giảm đau, thuốc ho hay điều trị thay thế), thuốc chống loạn thần, những benzodiazepin được dùng chống lo âu hay thuốc ngủ, barbiturat,

propofol, ketamin, etomidat, an thần chống trầm cảm, kháng histamin H₁ thế hệ cũ và thuốc hạ huyết áp tác động trung ương.

Alcohol có thể làm tăng tác dụng an thần rõ rệt của midazolam. Tuyệt đối tránh sử dụng alcohol khi đang sử dụng midazolam (xem phần cảnh báo đặc biệt và thận trọng đặc biệt trong sử dụng).

Midazolam làm giảm nồng độ tối thiểu ở phế nang (MAC) của thuốc gây mê khí dung.

4.7. Thời kỳ mang thai và cho con bú

Không có đầy đủ các số liệu về midazolam để đánh giá về độ an toàn của thuốc trong lúc mang thai. Các cuộc nghiên cứu trên động vật không cho thấy tác dụng gây quái thai, nhưng nhiễm độc bào thai đã được quan sát với các benzodiazepin khác. Không có số liệu về trường hợp người phụ nữ mang thai bị phơi nhiễm trong 2 giai đoạn đầu của thai kỳ.

Đã có những báo cáo về việc sử dụng midazolam ở liều cao trong kỳ cuối của thời kỳ mang thai, trong khi sinh hoặc khi được sử dụng như một tác nhân tiền mê để sinh mổ đã gây ra các tác dụng không mong muốn trên người mẹ hoặc trên bào thai (nguy cơ hít vào ở người mẹ, nhịp tim không đều ở bào thai, giảm trương lực, bú kém, giảm thân nhiệt và suy hô hấp ở trẻ sơ sinh).

Hơn nữa, trẻ sinh ra từ những bà mẹ dùng các benzodiazepin thường xuyên trong giai đoạn cuối cùng của thai kỳ có thể phát triển chứng lệ thuộc thuốc về thể chất và cũng có thể có cùng các nguy cơ về các triệu chứng cai nghiện ở thời kỳ hậu sinh.

Do đó không nên sử dụng midazolam trong lúc mang thai trừ khi thật sự cần thiết. Tốt hơn nên tránh sử dụng trong sinh mổ.

Phải xét đến nguy cơ đối với trẻ sơ sinh khi sử dụng midazolam cho bất kỳ cuộc giải phẫu nào gần kỳ hạn sinh nở.

Midazolam đi qua sữa mẹ với lượng nhỏ. Các bà mẹ cho con bú được khuyến cáo cho con ngưng bú sữa mẹ 24 giờ sau khi sử dụng midazolam.

4.8. Ảnh hưởng đến khả năng lái và vận hành máy móc

An thần, chứng quên, sự kém tập trung và suy chức năng cơ có thể ảnh hưởng bất lợi đến khả năng điều khiển phương tiện giao thông và vận hành máy. Trước khi dùng midazolam, bệnh nhân nên được khuyến cáo không điều khiển phương tiện giao thông và vận hành máy cho đến khi bình phục hoàn toàn. Bác sĩ sẽ quyết định khi nào nên bắt đầu lại các hoạt động này. Khuyến cáo khi xuất viện nên có người đi cùng bệnh nhân về nhà.

4.9. Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn sau đây được báo cáo đã xảy ra khi tiêm midazolam:

Tần suất của các tác dụng không mong muốn được phân nhóm như sau:

Rất hay gặp ≥ 1/10

Thường gặp ≥ 1/100 đến < 1/10

Ít gặp ≥ 1/1000 đến < 1/100

Hiếm gặp ≥ 1/10000 đến <1/1000

Rất hiếm <1/ 10000

Chưa rõ: không thể đánh giá dựa trên số liệu đã có

Rối loạn hệ thống miễn dịch:

Chưa rõ tần suất

Phản ứng quá mẫn chung (phản ứng da, phản ứng tim mạch, co thắt phế quản), shock phản vệ.

Rối loạn tâm thần:

Chưa rõ tần suất.

Lẫn, tâm trạng sảng khoái, ảo giác.

Những phản ứng trái nghịch như kích động, hoạt động không tự chủ (bao gồm cử động co cứng / giật run và run cơ), tăng động, hành vi chống đối, phản ứng thịnh nộ, hưng phấn kịch phát và tấn công, đặc biệt ở trẻ em và người lớn tuổi.

Lệ thuộc:

Chưa rõ tần suất.

Sử dụng Midazolam- ngay cả ở liều điều trị có thể dẫn tới sự phát triển lệ thuộc thuốc về thể chất. Sau khi sử dụng tiêm tĩnh mạch lâu dài, ngừng sử dụng, đặc biệt ngừng dùng thuốc đột ngột, có thể kèm theo triệu chứng cai nghiện bao gồm co giật trong quá trình cai nghiện (Xem phần cảnh báo đặc biệt và thận trọng trong sử dụng).

Rối loạn hệ thống thần kinh:

Chưa rõ tần suất.

An thần kéo dài, giảm cảnh giác, ngủ gật, nhức đầu, chóng mặt, mất điều hòa, an thần hậu phẫu, chứng quên về sau, sự kéo dài các chứng này trực tiếp liên quan đến liều đã sử dụng. Chứng quên về sau có thể vẫn tồn tại đến cuối quy trình và đã có báo cáo các trường hợp riêng lẻ về chứng quên kéo dài.

Co giật cũng đã được báo cáo ở trẻ sinh non và trẻ sơ sinh.

Rối loạn tim mạch:

Chưa rõ tần suất.

Phản ứng phụ nghiêm trọng trên tim mạch đã xảy ra. Những phản ứng này gồm ngừng tim, hạ huyết áp, nhịp tim chậm, ảnh hưởng giãn mạch. Những phản ứng đe dọa tính mạng hầu như xảy ra ở người lớn trên 60 tuổi và những người suy hô hấp trước đây hay suy chức năng tim, đặc biệt khi tiêm nhanh hay liều cao (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng trong sử dụng).

Các rối loạn hô hấp:

Chưa rõ tần suất.

Các phản ứng phụ nghiêm trọng về tim và hô hấp bao gồm suy hô hấp, ngạt thở, ngưng thở, khó thở, co thắt thanh quản. Sự đe dọa tính mạng có khả năng xảy ra ở người lớn trên 60 tuổi và những người bị suy giảm hô hấp trước đây hay giảm chức năng tim, đặc biệt khi tiêm quá nhanh hoặc sử dụng liều cao (xem Cảnh báo đặc biệt và thận trọng trong sử dụng).

Các rối loạn về đường tiêu hóa:

Chưa rõ tần suất.

Buồn nôn, nôn mửa, táo bón, khô miệng.

Rối loạn về da và phần phụ:

Chưa rõ tần suất.

Mày đay, phát ban da, ngứa.

Các rối loạn toàn thân và tại vị trí tiêm:

Chưa rõ tần suất.

Mệt mỏi, ban đỏ và đau tại vị trí tiêm, viêm tĩnh mạch huyết khối, huyết khối.

Chấn thương, sự nhiễm độc và biến chứng:

Chưa rõ tần suất.

Có ghi nhận gia tăng nguy cơ ngã và gãy xương ở người già sử dụng benzodiazepin.

4.10. Quá liều

Các triệu chứng

Giống như các benzodiazepin khác, midazolam thường gây ngủ lơ mơ, mất điều hòa, loạn vận ngôn và run giật nhãn cầu. Quá liều midazolam hiếm khi đe dọa tính mạng nếu thuốc sử dụng một mình, nhưng có thể dẫn tới mất phản xạ, ngạt thở, hạ huyết áp, ức chế tim mạch và hiếm khi hôn mê. Hôn mê, nếu xảy ra thường kéo dài một vài giờ nhưng có thể kéo dài hơn và có chu kỳ, đặc biệt ở bệnh nhân già. Tác dụng ức chế hô hấp của Benzodizepin thì trầm trọng hơn nhiều ở bệnh nhân có bệnh hô hấp.

Benzodiazepin làm tăng tác dụng các chất ức chế hệ thần kinh trung ương khác, bao gồm alcohol.

Điều trị

Theo dõi các dấu hiệu sống còn và thực hiện các biện pháp hỗ trợ được chỉ định ở lâm sàng. Đặc biệt, bệnh nhân có thể được điều trị triệu chứng các ảnh hưởng tim mạch hay hệ thần kinh trung ương.

Nếu ức chế hệ thần kinh trung ương trầm trọng, có thể xem xét sử dụng flumazenil, chất đối kháng benzodiazepine. Chỉ được sử dụng dưới sự giám sát cẩn thận. Thuốc có nửa đời ngắn (khoảng 1 giờ), do đó bệnh nhân đã dùng flumazenil cần được theo dõi sau khi tác dụng của thuốc đã hết.

Flumazenil được sử dụng với hết sức thận trọng khi có dùng chung với thuốc làm giảm ngưỡng cơn động kinh (ví dụ thuốc chống trầm cảm 3 vòng). Tham khảo những thông tin được kê cho flumazenil, để có thêm thông tin trong việc sử dụng đúng thuốc này.

5. CÁC ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LÝ

5.1. Dược lực học

Nhóm dược lý: thuốc ngủ và an thần: dẫn xuất benzodiazepin

Mã ATC: N05CD08

Midazolam là một dẫn xuất thuộc nhóm imidazobenzodiazepin. Dạng base tự do là một chất thân dầu ít hòa tan trong nước.

Nitrogen cơ bản ở vị trí 2 của hệ vòng imidazobenzodiazepine giúp cho hoạt chất midazolam cùng với acid tạo nên các muối hòa tan trong nước. Điều này tạo ra dung dịch thuốc tiêm có tính ổn định và được dung nạp tốt.

Tác động dược lý của midazolam đặc trưng bởi thời gian tác động ngắn do sự biến đổi chuyển hóa nhanh. Midazolam có tác dụng an thần và gây ngủ mạnh. Nó cũng có tác dụng trấn an, kháng co giật và giãn cơ.

Sau khi sử dụng qua đường tiêm bắp hoặc qua đường tĩnh mạch, chứng quên về sau trong thời gian ngắn xảy ra (bệnh nhân không nhớ các sự kiện xảy ra trong lúc thuốc có tác dụng mạnh nhất).

4.2. Dược động học

Hấp thu sau khi tiêm bắp

Sự hấp thu midazolam từ mô cơ thì nhanh chóng và hoàn toàn. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 30 phút. Sinh khả dụng tuyệt đối sau khi tiêm bắp là trên 90%.

Hấp thu sau khi sử dụng qua đường trực tràng

Sau khi sử dụng qua đường trực tràng, midazolam được hấp thu nhanh. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 30 phút. Sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 50%.

Phân bố

Khi midazolam được tiêm qua đường tĩnh mạch, đường cong về thời gian – nồng độ trong huyết tương cho thấy một hoặc hai pha phân bố rõ ràng. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định từ 0,7-1,2 l/kg. 96-98 % midazolam kết gắn với các protein trong huyết tương. Sự gắn kết chủ yếu của phân đoạn protein huyết tương là do albumin. Có một lượng midazolam nhỏ và không có ý nghĩa chuyển chậm qua dịch não tủy. Ở người, midazolam đã được chứng minh đi qua nhau thai chậm và đi vào sự tuần hoàn của thai. Một lượng nhỏ Midazolam cũng được tìm thấy trong sữa mẹ.

Chuyển hóa

Midazolam gần như hoàn toàn bị đào thải do biến đổi sinh học. Phân đoạn của liều chiết xuất từ gan được ước tính từ 30 – 60 %. Midazolam bị hydroxyl hóa bởi CYP 3A4 và phần lớn chất chuyển hóa trong nước tiểu và huyết tương là alpha-hydroxymidazolam. Nồng độ trong huyết tương của alpha-hydroxymidazolam bằng 12% nồng độ của hợp chất gốc. Alpha-hydroxymidazolam là chất có tác dụng dược lý, nhưng chỉ đóng góp phần nhỏ (khoảng 10%) vào tác dụng của midazolam tiêm tĩnh mạch.

Đào thải

Ở người tình nguyện khoẻ mạnh, thời gian bán thải của midazolam ở giữa khoảng 1,5 – 2,5 giờ. Sự thanh thải ở huyết tương vào khoảng 300-500 ml/phút. Midazolam chủ yếu đào thải qua thận (60-80% liều thuốc tiêm) và được tìm thấy dưới dạng alpha-hydroxymidazolam glucunonat liên hợp. Dưới 1% của liều được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng không thay đổi. Khi truyền midazolam qua đường tĩnh mạch, động lực học đào thải không có gì khác so với khi tiêm bolus.

Dược động học ở các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Người lớn tuổi

Người lớn trên 60 tuổi, thời gian bán thải có thể kéo dài đến bốn lần.

Trẻ em

Mức độ hấp thu qua đường trực tràng ở trẻ em cũng tương tự như ở người lớn nhưng sinh khả dụng lại thấp hơn (5-18%). Thời gian bán thải sau khi sử dụng qua đường tĩnh mạch và đường trực tràng thì ngắn hơn ở trẻ 3-10 tuổi (1-1,5 giờ)  khi so với người lớn. Sự khác biệt này phù hợp với sự tăng chuyển hóa thanh thải ở trẻ em.

Trẻ sơ sinh

Ở trẻ sơ sinh, thời gian bán thải trung bình đạt từ 6-12 giờ, nhiều khả năng là do gan chưa phát triển hoàn thiện và sự thanh thải bị giảm xuống (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng trong sử dụng).

Béo phì

Thời gian bán hủy trung bình ở người béo phì lớn hơn so với người không béo phì (5,9 so với 2,3 giờ). Điều này do sự gia tăng khoảng 50 % thể tích phân bố được hiệu chỉnh cho tổng trọng lượng của cơ thể. Sự thanh thải không có khác biệt đáng kể nào giữa bệnh nhân béo phì và không béo phì.

Bệnh nhân suy gan

Thời gian bán thải ở bệnh nhân xơ gan có thể kéo dài hơn và sự thanh thải thấp hơn so với những người tình nguyện khỏe mạnh (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng trong sử dụng).

Bệnh nhân suy thận

Thời gian bán hủy đào thải ở bệnh nhân suy thận mãn tính là tương tự như những người tình nguyện khỏe mạnh.

Bệnh nhân bệnh nặng

Thời gian bán hủy đào thải của midazolam bị kéo dài lên đến 6 lần ở bệnh nhân bệnh nặng.

Bệnh nhân suy tim

Ở bệnh nhân suy tim sung huyết thời gian bán thải dài hơn so với những người khỏe mạnh (xem phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng trong sử dụng).

6. ĐẶC ĐIỂM DƯỢC PHẨM

6.1. Danh mục tá dược:

Nước cất pha tiêm

Natri clorid

Acid hydroclorid

6.2. Tính tương kỵ:

Midazolam không được pha loãng với các dung dịch tiêm truyền khác ngoài những gì được nói đến trong phần Hướng dẫn sử dụng/bảo quản.

Cần kiểm tra sự tương thích trước khi sử dụng nếu như có ý định pha trộn với các thuốc khác.

Midazolam kết tủa trong các dung dịch chứa bicarbonat. Về mặt lý thuyết, dung dịch tiêm midazolam có nhiều khả năng không ổn định trong các dung dịch có độ pH trung tính hoặc kiềm. Nếu midazolam được pha trộn với albumin, amoxicillin natri, ampicillin natri, bumetamid, dexamethason natri phosphat, dimenhydrinat, floxacillin natri, furosemid, hydrocortison natri succinat, natri pentobarbital,

perphenazin, prochlorperazine edisylate, ranitidin hoặc natri thiopental hoặc trimethoprim-sulfamethoxazol, sẽ tạo ra kết tủa màu trắng.

Sương mù được tạo thành ngay tiếp theo sau sự tạo kết tủa màu trắng khi pha với nafcillin natri. Với  ceftazidim sương mù được tạo thành.

Khi pha với methotrexat natri, xuất hiện kết tủa màu vàng. Khi pha với clonidin hydroclorid dung dịch đổi sang màu cam. Khi pha với omeprazol natri dung dịch đổi qua màu nâu, rồi kết tủa màu nâu. Với natri forscarnet, phát sinh khí.

Hơn nữa không nên pha midazolam với aciclovir, albumin, alteplase, dinatri acetazolam, diazepam, enoximon, flecainid acetat, fluorouracil, imipenem, natri mezlocillin, natri phenobarbital, natri phenytoin, kali canrenoate, natri sulbactam, theophyllin, trometamol, urokinase.

7. Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

Hạn dùng sau khi pha loãng

Độ ổn định của các dung dịch pha loãng về mặt lý-hóa đã được chứng minh (xem phần Hướng dẫn cách sử dụng/bảo quản) trong vòng 72 giờ ở 25^oC. Sản phẩm pha loãng nên sử dụng ngay.
Nếu không sử dụng ngay, thời gian và điều kiện bảo quản trước khi dùng thuộc trách nhiệm của người sử dụng và thông thường không kéo dài hơn 24 giờ ở 2^oC đến 8^oC, trừ khi sự pha loãng được tiến hành trong các điều kiện có kiểm soát và chứng minh vô trùng.

8. Điều kiện bảo quản đặc biệt

Bảo quản nơi khô, nhiệt độ dưới 30^oC. Không đông lạnh.

Bảo quản thuốc trong hộp carton để tránh ánh sáng.

9. Quy cách đóng gói

Ống thủy tinh không màu (thủy tinh loại 1) chứa 1 ml dung dịch.

Hộp 10 ống 1 ml.

10. Hướng dẫn cách sử dụng/bảo quản

Thuốc chỉ dùng một lần cho bệnh nhân và nên sử dụng ngay sau khi mở. Không được sử dụng nếu như phát hiện có cặn và loại bỏ dung dịch thừa.

Khi truyền dịch liên tục, dung dịch thuốc tiêm midazolam có thể được pha loãng với tỷ lệ 15 mg

midazolam với 100 – 1000 ml với một trong các dung dịch truyền sau đây: NaCl 0,9%, dextrose 5 % và 10 % và dung dịch Ringer lactate.

11. Tiêu chuẩn: Nhà sản xuất

Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Để xa tầm tay trẻ em!

NHÀ SẢN XUẤT

hameln pharmaceuticals gmbh

Langes Feld 13, 31789 Hameln, Đức

CHỦ SỞ HỮU GIẤY PHÉP LƯU HÀNH

Công ty TNHH Bình Việt Đức (BIVID CO., LTD)

62/36 Trương Công Định, Phường 14, Quận Tân Bình, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Nếu cần thêm thông tin xin hỏi ý kiến Bác sĩ

Sản phẩm cùng nhóm

• Midazolam 5mg/5ml
• Diazepam 10mg/2ml
• Midazolam 5mg/ml
• Midazolam 5mg/ml