Paclitaxel 100mg/16,7ml

TÊN THUỐC

Paclitaxel Onkovis

Dung dịch đậm đặc tiêm truyền Paclitaxel 6mg/ml

THÀNH PHẦN

Paclitaxel onkovis chứa paclitaxel 6 mg/ml, là dung dịch đậm đặc dùng tiêm truyền tĩnh mạch sau pha loãng:

1 lọ 16,7 ml chứa 100 mg paclitaxel

DẠNG BÀO CHẾ

Dung dịch đậm đặc dùng tiêm truyền tĩnh mạch sau pha loãng.

Paclitaxel onkovis là dung dịch nhớt trong suốt, không màu hoặc màu vàng nhạt.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Chỉ định

Ung thư buồng trứng:

Trong phác đồ hóa trị liệu ban đầu đối với ung thư buồng trứng, paclitaxel onkovis được chỉ định điều trị cho bệnh nhân bị ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển hoặc bướu tồn lưu (> 1cm) sau phẫu thuật, dùng phối hợp với cisplatin.

Trong phác đồ hóa trị liệu bước 2 đối với ung thư buồng trứng, paclitaxel onkovis được chỉ định điều trị ung thư biểu mô buồng trứng di căn sau khi thất bại với phương pháp điều trị chuẩn bằng các dẫn xuất của platin.

Ung thư vú:

Trong phác đồ điều trị hỗ trợ, paclitaxel onkovis được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến vú có hạch dương tính sau phác đồ có chứa anthracylin và cyclophosphamid (AC). Phác đồ điều trị hỗ trợ với paclitaxel được xem là phác đồ thay thế cho phác đồ AC kéo dài.

Paclitaxel onkovis được chỉ định để điều trị ban đầu đối với ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn, được dùng phối hợp với anthracyclin ở những bệnh nhân thích hợp dùng phác đồ anthracyclin, hoặc phối hợp với trastuzumab ở những bệnh nhân có yếu tố Her-2 biểu hiện quá mức ở mức độ 3+ được xác định bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch và không thích hợp dùng phác đồ anthracyclin (xem mục 4.4 và 5.1).

Khi dùng đơn trị, paclitaxel onkovis được chỉ định điều trị ung thư biểu mô tuyến vú di căn ở những bệnh nhân đã thất bại hoặc không phù hợp với phương pháp điều trị chuẩn, có chứa anthracyclin.

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển:

Paclitaxel onkovis dùng phối hợp với cisplatin được chỉ định để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) ở những bệnh nhân không thể phẫu thuật và/hoặc xạ trị được.

Ung thư mô liên kết Kaposi có liên quan đến bệnh AIDS:

Paclitaxel onkovis được chỉ định để điều trị cho những bệnh nhân bị ung thư mô liên kết Kaposi tiến triển có liên quan đến bệnh AIDS (KS) mà trước đó đã thất bại với liệu pháp liposomal anthracyclin.

Thông tin về hiệu quả của chỉ định này và tóm tắt các nghiên cứu liên quan được trình bày ở mục 5.1.

Liều dùng và cách sử dụng

Trước khi dùng paclitaxel onkovis, tất cả bệnh nhân phải được điều trị dự phòng bằng corticoid, thuốc kháng histamin và thuốc đối kháng thụ thể H₂.

Thuốc	Liều	Sử dụng trước khi điều trị với paclitaxel
Dexamethason	20 mg uống* hoặc tiêm tĩnh mạch (I.V)	Dùng uống:  khoảng 6-12 giờ Dùng tiêm tĩnh mạch: 30 –  60 phút
Diphenhydramin**	50 mg I.V	30 –  60 phút
Cimetidin hoặc Ranitidin	300 mg I.V 50 mg I.V	30 –  60 phút

* 8-20 mg đối với bệnh nhân KS.

** Sử dụng thuốc kháng histamin tương đương như chlorpheniramin.

Paclitaxel onkovis phải được truyền qua một bộ lọc có kích thước lỗ lọc ≤ 0,22 µm, xem mục 6.6.

Hóa trị liệu ban đầu ung thư biểu mô buồng trứng:

Trong khi một số phác đồ điều trị khác đang được nghiên cứu, phác đồ phối hợp paclitaxel onkovis với cisplatin được khuyến cáo sử dụng. Tùy theo thời gian truyền, có 2 liều paclitaxel onkovis được khuyến cáo: tiêm truyền tĩnh mạch paclitaxel onkovis 175 mg/m² trong 3 giờ sau đó dùng cisplatin 75 mg/m² mỗi 3 tuần, hoặc tiêm truyền tĩnh mạch paclitaxel onkovis 135 mg/m² trong 24 giờ, sau đó dùng cisplatin 75 mg/m², với khoảng thời gian giữa 2 đợt điều trị là 3 tuần (xem mục 5.1).

Hóa trị liệu bước 2 đối với ung thư biểu mô buồng trứng:

Liều paclitaxel onkovis được khuyến cáo là 175 mg/m² trong 3 giờ, khoảng thời gian giữa 2 đợt điều trị là 3 tuần.

Hóa trị liệu hỗ trợ ung thư biểu mô tuyến vú:

Liều paclitaxel onkovis được khuyến cáo là 175 mg/m² trong 3 giờ, mỗi 3 tuần trong 4 đợt điều trị, theo sau phác đồ AC.

Hóa trị liệu ban đầu ung thư biểu mô tuyến vú:

Khi dùng phối hợp với doxorubicin (50 mg/m²), paclitaxel onkovis được dùng 24 giờ sau khi điều trị với doxorubicin. Liều paclitaxel onkovis được khuyến cáo là: tiêm truyền tĩnh mạch 220 mg/m² trong 3 giờ với thời gian giữa 2 đợt điều trị là 3 tuần (xem mục 4.5 và 5.1).

Khi dùng phối hợp với trastuzumab, liều paclitaxel onkovis được khuyến cáo là: tiêm truyền tĩnh mạch 175 mg/m² trong 3 giờ với thời gian giữa 2 đợt điều trị là 3 tuần (xem mục 5.1). Paclitaxel onkovis được bắt đầu truyền vào ngày sau liều trastuzumab điều trị đầu tiên hoặc ngay sau các liều trastuzumab tiếp theo nếu liều trastuzumab trước đó cho đáp ứng tốt.

Hóa trị liệu bước 2 đối với ung thư biểu mô tuyến vú:

Liều paclitaxel onkovis được khuyến cáo là 175 mg/m² trong 3 giờ, với thời gian giữa 2 đợt điều trị là 3 tuần.

Điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ:

Liều dùng paclitaxel onkovis được khuyến cáo: tiêm truyền tĩnh mạch paclitaxel onkovis 175 mg/m² trong 3 giờ, sau đó dùng cisplatin 80 mg/m², với thời gian giữa 2 đợt điều trị là 3 tuần.

Điều trị ung thư mô liên kết Kaposi có liên quan đến bệnh AIDS:

Liều dùng paclitaxel onkovis được khuyến cáo là tiêm truyền tĩnh mạch 100 mg/m² trong 3 giờ mỗi 2 tuần.

Liều paclitaxel onkovis tiếp theo phải được dùng tùy theo sự dung nạp của từng bệnh nhân.

Chỉ dùng paclitaxel onkovis khi số lượng bạch cầu trung tính ≥ 1500/mm³ (≥ 1000/mm³ đối với bệnh nhân KS) và số lượng tiểu cầu ≥ 100000/mm³ (≥ 75000/mm³ đối với bệnh nhân KS). Những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nhiều (số lượng bạch cầu trung tính < 500/mm³ trong 7 ngày hoặc hơn) hoặc bị bệnh lý thần kinh ngoại biên nặng, liều phải được giảm 20% trong các lần điều trị tiếp theo (25% đối với bệnh nhân KS) (xem mục 4.4).

Bệnh nhân suy gan:

Chưa có đầy đủ thông tin về việc điều chỉnh liều dùng khuyến cáo ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến vừa (xem mục 4.4 và 5.2). Bệnh nhân bị suy gan nặng không được điều trị với paclitaxel onkovis.

Trẻ em:

Do thiếu thông tin về an toàn và hiệu quả của paclitaxel onkovis đối với trẻ em, không khuyến nghị dùng paclitaxel onkovis cho trẻ em dưới 18 tuổi.

Chống chỉ định

Chống chỉ định paclitaxel onkovis cho những bệnh nhân có phản ứng quá mẫn với paclitaxel, ricinoelat-35 hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Chống chỉ định paclitaxel onkovis cho phụ nữ có thai và cho con bú (xem mục 4.6), và không được dùng cho những bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính < 1500/mm³ (< 1000/mm³ đối với bệnh nhân KS).

Đối với bệnh nhân KS, chống chỉ định paclitaxel onkovis cho bệnh nhân đồng thời bị nhiễm khuẩn nghiêm trọng, không thể kiểm soát được.

Cảnh báo đặc biệt và thận trọng trong khi sử dụng

Paclitaxel onkovis phải được sử dụng dưới sự kiểm soát của bác sĩ có kinh nghiệm về hóa trị liệu chống ung thư. Do có thể xảy ra phản ứng quá mẫn nặng, cần phải trang bị sẵn những phương tiện cấp cứu thích hợp.

Bệnh nhân phải được điều trị dự phòng với thuốc thuộc nhóm corticoid, kháng histamin và đối kháng thụ thể H₂ (xem mục 4.2).

Paclitaxel onkovis phải được dùng trước cisplatin trong trường hợp điều trị phối hợp.

Các phản ứng quá mẫn nặng được biểu hiện bằng chứng khó thở và tụt huyết áp đến mức cần phải được điều trị, phù mạch và mề đay toàn thân đã xảy ra < 1% ở những bệnh nhân được điều trị bằng paclitaxel onkovis mặc dù trước đó đã được dùng các thuốc dự phòng (corticoid, kháng histamin và đối kháng thụ thể H₂). Các phản ứng xảy ra có liên quan đến sự phóng thích histamin.Trường hợp xảy ra phản ứng quá mẫn nặng, cần phải ngưng truyền ngay paclitaxel onkovis, điều trị triệu chứng và không dùng trở lại paclitaxel onkovis cho bệnh nhân này.

Ức chế tủy: (chủ yếu là giảm bạch cầu trung tính) là một độc tính của thuốc ở liều giới hạn. Cần phải thường xuyên kiểm tra công thức máu. Bệnh nhân không được điều trị lại với paclitaxel onkovis cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính hồi phục ≥ 1500/mm³ (≥ 1000/mm³ đối với bệnh nhân KS) và số lượng tiểu cầu hồi phục ≥ 100000/mm³ (≥ 75000/mm³ đối với bệnh nhân KS). Trong nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân KS, đa số bệnh nhân được điều trị với tác nhân kích thích tạo dòng tế bào hạt (G-CSF).

Các rối loạn nặng về dẫn truyền ở tim: đã được báo cáo hiếm gặp khi dùng paclitaxel đơn độc. Nếu có rối loạn dẫn truyền của tim nặng trong thời gian dùng paclitaxel onkovis, phải dùng một biện pháp điều trị thích hợp và theo dõi điện tim đồ của bệnh nhân trong suốt thời gian điều trị bằng paclitaxel onkovis. Hạ huyết áp, tăng huyết áp và chậm nhịp tim đã được ghi nhận khi dùng paclitaxel, nhưng thường xuyên không biểu hiện triệu chứng và không cần điều trị. Phải thường xuyên theo dõi các chỉ số sinh hiệu trong thời gian truyền paclitaxel onkovis, nhất là trong giờ đầu tiên. Các rối loạn nặng về tim mạch được ghi nhận xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) so với bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến vú hoặc ung thư biểu mô buồng trứng. Một trường hợp suy tim duy nhất có liên quan đến paclitaxel đã được ghi nhận trong một nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân ung thư mô liên kết Kaposi có liên quan đến bệnh AIDS.

Khi paclitaxel được dùng phối hợp với doxorubicin hoặc trastuzumab để điều trị ban đầu ung thư vú di căn, cần chú ý theo dõi chức năng tim. Khi bệnh nhân được chỉ định điều trị với paclitaxel trong phác đồ phối hợp này, bệnh nhân phải được thực hiện các đánh giá cơ bản chức năng tim bao gồm: hỏi tiền sử bệnh, thăm khám lâm sàng, điện tâm đồ, siêu âm tim và/ hoặc chụp xạ hình nhiều cổng (MUGA scan). Chức năng tim được theo dõi thường xuyên trong suốt quá trình điều trị (ví dụ như mỗi ba tháng). Việc theo dõi có thể giúp phát hiện những bệnh nhân có rối loạn chức năng tim và bác sĩ điều trị nên đánh giá cẩn thận liều lượng tích lũy (mg/m²) của anthracyclin đã được dùng khi tiến hành đánh giá chức năng tâm thất. Khi kiểm tra cho thấy suy giảm chức năng tim, thậm chí không có triệu chứng, bác sĩ điều trị phải cân nhắc giữa lợi ích lâm sàng của việc điều trị so với nguy cơ tổn thương tim, bao gồm cả những tổn thương không thể hồi phục. Nếu việc điều trị vẫn được tiếp tục, phải theo dõi chức năng tim thường xuyên hơn (như sau 1-2 đợt điều trị).

Mặc dù bệnh lý thần kinh ngoại biên thường xảy ra, nhưng các triệu chứng nặng là hiếm gặp. Trường hợp có những triệu chứng nặng, khuyến nghị giảm liều 20% (25% đối với bệnh nhân KS) cho những liều paclitaxel tiếp theo. Ở những bệnh nhân NSCLC và bệnh nhân ung thư buồng trứng được điều trị ban đầu với paclitaxel, việc tiêm truyền paclitaxel trong 3 giờ phối hợp với cisplatin gây ra tỷ lệ nhiễm độc thần kinh nặng lớn hơn so với việc dùng đơn độc paclitaxel và cyclophosphamid sau đó dùng cisplatin.

Bệnh nhân suy gan: có thể có nguy cơ gia tăng độc tính, đặc biệt suy tủy mức III-IV. Không có bằng chứng cho thấy độc tính của paclitaxel tăng khi được truyền 3 giờ cho bệnh nhân rối loạn chức năng gan nhẹ. Nếu thời gian truyền paclitaxel lâu hơn có thể tăng nguy cơ suy tủy ở những bệnh nhân bị suy gan vừa hoặc nặng. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt diễn biến của suy tủy nặng (xem mục 4.2). Chưa có đầy đủ thông tin về việc đưa ra liều điều chỉnh ở bệnh nhân suy gan nhẹ và vừa (xem mục 5.2).

Không có tài liệu về dùng thuốc ở những bệnh nhân bị tắc mật nặng. Bệnh nhân bị suy gan nặng không được điều trị với paclitaxel.

Vì paclitaxel onkovis có chứa ethanol (395 mg/ml), cần lưu ý đến những tác dụng trên thần kinh trung ương có thể xảy ra và các tác dụng khác.

Hết sức cẩn thận để tránh tiêm paclitaxel vào trong động mạch, do trong các nghiên cứu thử nghiệm trên động vật về khả năng dung nạp tại chỗ, các biến chứng nặng trên mô đã được ghi nhận sau khi tiêm paclitaxel vào trong động mạch.

Viêm đại tràng giả mạc: hiếm xảy ra, bao gồm cả trường hợp bệnh nhân không được điều trị đồng thời với thuốc kháng sinh. Phản ứng này nên được xem xét trong chuẩn đoán phân biệt với các trường hợp tiêu chảy nặng hoặc kéo dài xảy ra trong hoặc ngay sau khi điều trị với paclitaxel.

Điều trị paclitaxel kết hợp với liệu pháp bức xạ trong ung thư phổi, không kể thứ tự, có thể dẫn đến sự phát triển của viêm phổi kẽ.

Với bệnh nhân KS, viêm niêm mạc nặng hiếm gặp. Nếu viêm niêm mạc nặng xảy ra, liều paclitaxel nên được giảm 25%.

Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác

Sự thanh thải của paclitaxel không bị ảnh hưởng do việc dùng cimetidin trước đó.

Phác đồ hóa trị liệu ban đầu được khuyến cáo khi dùng paclitaxel để điều trị ung thư biểu mô buồng trứng là paclitaxel được dùng trước cisplatin. Khi paclitaxel được dùng trước cisplatin, dữ liệu an toàn của paclitaxel phù hợp với báo cáo khi dùng đơn độc. Khi paclitaxel được dùng sau cisplatin, cho thấy bệnh nhân bị suy tủy nặng hơn và giảm độ thanh thải paclitaxel xấp xỉ 20%. Bệnh nhân điều trị với paclitaxel và cisplatin có thể tăng nguy cơ suy thận so với việc dùng cisplatin đơn độc trong điều trị ung thư phụ khoa.

Do việc thải trừ doxorubicin và chất chuyển hóa còn hoạt tính của nó có thể bị giảm khi paclitaxel và doxorubicin được dùng sát thời gian, nên dùng paclitaxel 24 giờ sau khi dùng doxorubicin trong điều trị ban đầu ung thư vú di căn (xem mục 5.2).

Quá trình chuyển hóa của paclitaxel được xúc tác một phần bởi cytochrom P450, isoenzym CYP2C8 và 3A4 (xem mục 5.2). Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng CYP2C8 – trung gian chuyển hóa paclitaxel thành 6α-hydroxy paclitaxel, là con đường chuyển hóa chủ yếu ở người. Việc dùng đồng thời với ketoconazol, được biết ức chế mạnh CYP3A4, không ức chế thải trừ paclitaxel ở các bệnh nhân, do đó có thể dùng đồng thời hai thuốc này mà không phải điều chỉnh liều. Ngoài ra dữ liệu về nguy cơ tương tác thuốc giữa paclitaxel và các thuốc khác là chất nền/chất ức chế CYP3A4 còn hạn chế. Vì vậy, cần phải thận trọng khi dùng paclitaxel đồng thời với các thuốc được biết là chất ức chế (ví dụ như erythromycin, fluoxetin, gemfibrozil) hoặc chất gây cảm ứng (ví dụ như rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, efavirenz, nevirapin) CYP2C8 hoặc 3A4.

Các nghiên cứu trên bệnh nhân KS, những người dùng đồng thời nhiều thuốc, độ thanh thải nói chung của paclitaxel thấp hơn đáng kể khi có mặt của nelfinavir và ritonavir, nhưng không giảm độ thanh thải với indinavir.

Không có đủ thông tin về tương tác của paclitaxel với các thuốc ức chế protease khác. Do đó cần thận trọng khi dùng paclitaxel ở những bệnh nhân đang điều trị đồng thời với các thuốc ức chế protease.

Paclitaxel có chứa ethanol. Do đó có thể ảnh hưởng đến tác dụng của các loại thuốc khác.

Phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai:

Paclitaxel được ghi nhận là có độc tính trên phôi và bào thai ở thỏ và làm giảm khả năng sinh sản ở chuột. Không có số liệu về sử dụng paclitaxel cho phụ nữ có thai. Cũng như đối với tất cả các thuốc độc với tế bào khác, paclitaxel có thể độc cho bào thai, và do đó chống chỉ định paclitaxel cho phụ nữ có thai. Nên khuyên bệnh nhân không nên có thai trong thời gian điều trị bằng paclitaxel, và trường hợp có thai bệnh nhân phải báo ngay cho bác sĩ điều trị biết.

Phụ nữ cho con bú:

Vẫn chưa biết paclitaxel có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Chống chỉ định paclitaxel trong thời gian cho con bú. Phải ngưng cho con bú trong thời gian điều trị bằng paclitaxel.

Khả năng sinh sản:

Paclitaxel gây đột biến. Nam bệnh nhân được khuyến cáo không nên có con trong khi đang điều trị hoặc trong 6 tháng sau khi điều trị với paclitaxel. Do điều trị với paclitaxel có thể dẫn đến vô sinh không hồi phục, nên khuyên bệnh nhân nam về việc bảo quản tinh trùng trước khi điều trị. Phụ nữ và nam giới có khả năng sinh sản nên sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả.

Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Paclitaxel đã được chứng minh không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên cần lưu ý, paclitaxel onkovis có chứa ethanol, nên việc lái xe và vận hành máy móc có thể bị ảnh hưởng (Xem mục Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng, Danh mục tá dược).

Tác dụng không mong muốn

Trừ khi có ghi chú khác, các vấn đề thảo luận sau đây đề cập đến cơ sở dữ liệu an toàn tổng thể trong các nghiên cứu lâm sàng trên 812 bệnh nhân có khối u rắn được điều trị với paclitaxel dùng đơn độc (hoạt chất của paclitaxel onkovis). Do nhóm bệnh nhân KS rất đặc biệt, nên một chương đặc biệt dựa trên nghiên cứu lâm sàng ở 107 bệnh nhân, được trình bày ở phần cuối của phần này.

Tần suất và mức độ nặng nhẹ của tác dụng không mong muốn, trừ trường hợp đã đề cập, nói chung là giống nhau giữa các bệnh nhân dùng paclitaxel để điều trị ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư vú, hoặc NSCLC. Không có độc tính nào được ghi nhận bị tác động theo độ tuổi.

Tác dụng không mong muốn thường xuyên nghiêm trọng nhất là ức chế tủy xương. Giảm bạch cầu trung tính nặng (< 500 tế bào/mm³) xảy ra ở 28% bệnh nhân, nhưng không đi kèm với sốt. Chỉ có 1% bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nặng  ≥ 7 ngày. Giảm tiểu cầu đã được ghi nhận ở 11% bệnh nhân. 3% bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thấp nhất < 50000/mm³ ít nhất một lần trong khi nghiên cứu. Thiếu máu được quan sát thấy ở  64% bệnh nhân, nhưng chỉ có 6% bệnh nhân thiếu máu nặng (Hb <5 mmol/ l). Mức độ nặng nhẹ và khả năng bị thiếu máu tùy thuộc vào lượng hemoglobin ban đầu trước khi điều trị.

Nhiễm độc thần kinh, chủ yếu là bệnh lý thần kinh ngoại biên, xảy ra thường xuyên hơn và nghiêm trọng hơn khi truyền paclitaxel 175 mg/ m² trong 3 giờ (85% độc thần kinh, 15% bị nặng) so với truyền paclitaxel 135 mg/ m² trong 24 giờ (25% bệnh lý thần kinh ngoại vi, 3% bị nặng) khi paclitaxel được dùng phối hợp với cisplatin. Ở những bệnh nhân NSCLC và bệnh nhân ung thư buồng trứng được điều trị với paclitaxel trong 3 giờ sau đó dùng cisplatin, có sự gia tăng rõ rệt về tỷ lệ nhiễm độc thần kinh nặng. Bệnh lý thần kinh ngoại biên có thể xảy ra sau đợt điều trị đầu tiên và có thể nặng lên trong các lần điều trị tiếp theo paclitaxel. Bệnh lý thần kinh ngoại biên là nguyên nhân ngừng dùng paclitaxel trong một vài trường hợp. Các rối loạn về cảm giác thường được cải thiện hoặc hết trong vòng vài tháng ngừng dùng paclitaxel. Không cần phải chống chỉ định dùng paclitaxel onkovis nếu bệnh nhân đã có bệnh lý thần kinh do việc điều trị trước đó.

Đau khớp hoặc đau cơ xảy ra ở 60% bệnh nhân, trong đó 13% bệnh nhân bị nặng.

Phản ứng quá mẫn nặng với hậu quả có thể gây tử vong (do hạ huyết áp cần phải điều trị, phù mạch, suy hô hấp cần điều trị bằng thuốc giãn phế quản, hoặc nổi mề đay toàn thân) đã xảy ra ở hai bệnh nhân (< 1%). 34% bệnh nhân (17% của tất cả các đợt điều trị) xảy ra phản ứng quá mẫn nhẹ. Các phản ứng quá mẫn nhẹ chủ yếu là cơn bừng vận mạch và phát ban, không cần can thiệp điều trị và cũng không cần phải ngừng điều trị với paclitaxel.

Phản ứng tại vị trí tiêm khi tiêm tĩnh mạch có thể gây phù tại chỗ, cảm giác đau, ban đỏ, và chai cứng; thỉnh thoảng, khi tiêm bị trào mạch có thể gây viêm tế bào. Bong da và/ hoặc lột da đã được báo cáo, đôi khi liên quan đến trào thuốc ra khỏi mạch. Đổi màu da cũng có thể xảy ra. Phản ứng da tái phát xảy ra tại vị trí trước đó khi tiêm bị trào thuốc sau khi tiêm paclitaxel tại một vị trí khác hiếm được ghi nhận. Hiện nay chưa có biện pháp điều trị chuyên biệt đối với phản ứng thoát mạch.

Bảng dưới đây liệt kê các tác dụng không mong muốn bất kể mức độ nặng nhẹ liên quan đến việc dùng đơn độc paclitaxel truyền trong ba giờ đối với bệnh nhân ung thư di căn (812 bệnh nhân được điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng) và báo cáo về việc giám sát paclitaxel sau khi lưu hành trên thị trường*.

Tần số các tác dụng không mong muốn được liệt kê dưới đây, được xác định theo qui ước như sau:

Rất thường gặp	(≥ 1/10)
Thường gặp	(≥ 1/100 < 1/10)
Ít gặp	(≥ 1/1000 < 1/100)
Hiếm gặp	(≥ 1/10000 < 1/1,000)
Rất hiếm gặp	(< 1/10000)
Không xác định	(không thể tính được từ các dữ liệu có sẵn)
Nhiễm trùng và nhiễm độc:	Rất thường gặp: nhiễm trùng (chủ yếu nhiễm trùng đường niệu và nhiễm trùng đường hô hấp trên), và ghi nhận một số trường hợp gây tử vong. Ít gặp: sốc nhiễm trùng huyết Hiếm gặp*: viêm phổi, viêm phúc mạc, nhiễm trùng huyết
Rối loạn máu và hệ bạch huyết:	Rất thường gặp: suy tủy, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, chảy máu Hiếm gặp*: sốt giảm bạch cầu trung tính Rất hiếm gặp*: bệnh bạch cầu tủy bào cấp tính (ung thư máu), hội chứng loạn sản tủy
Rối loạn hệ thống miễn dịch:	Rất thường gặp: phản ứng quá mẫn nhẹ (chủ yếu là cơn bừng vận mạch và phát ban) Ít gặp: phản ứng quá mẫn nặng yêu cầu phải điều trị (ví dụ, hạ huyết áp, phù mạch thần kinh, suy hô hấp, nổi mề đay toàn thân, ớn lạnh, đau lưng, đau ngực, nhịp tim nhanh, đau bụng, đau tứ chi, toát mồ hôi và tăng huyết áp) Hiếm gặp*: phản ứng phản vệ Rất hiếm gặp*: sốc phản vệ
Macrogolglycerolricinoleat-35 có thể gây ra phản ứng dị ứng nặng.
Rối loạn chuyển hóa dinh dưỡng:	Rất hiếm gặp*: biếng ăn
Rối loạn tâm thần:	Rất hiếm gặp *: nhầm lẫn
Rối loạn hệ thần kinh:	Rất thường gặp: độc thần kinh (chủ yếu là thần kinh ngoại biên). Hiếm gặp*:  bệnh dây thần kinh vận động Rất hiếm gặp*:  bệnh thần kinh tự chủ (dẫn đến tắc ruột và hạ huyết áp tư thế đứng), co giật cơn lớn, chứng co giật, bệnh não, chóng mặt, nhức đầu, mất điều hòa
Rối loạn mắt:	Rất hiếm gặp*: rối loạn thần kinh mắt và/hoặc thị giác (ám điểm nhấp nháy), đặc biệt là ở những bệnh nhân được cho dùng liều cao hơn liều khuyến nghị
Rối loạn tai và tai trong:	Rất hiếm gặp*: độc tính trên tai, nghe kém, ù tai, chóng mặt
Rối loạn tim:	Thường gặp: chậm nhịp tim Ít gặp: bệnh cơ tim, nhịp nhanh thất không có triệu chứng, nhịp nhanh với mạch nhịp đôi, blốc nhĩ thất và ngất xỉu, nhồi máu cơ tim Rất hiếm gặp*: rung nhĩ, nhịp nhanh trên thất
Rối loạn mạch:	Rất thường gặp: hạ huyết áp Ít gặp: tăng huyết áp, huyết khối, viêm tắc tĩnh mạch Rất hiếm gặp*: sốc
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất:	Hiếm gặp*:  khó thở, tràn dịch màng phổi, viêm phổi kẽ, xơ hóa phổi, nghẽn mạch phổi, suy hô hấp Rất hiếm gặp*: ho
Rối loạn tiêu hóa:	Rất thường gặp: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm niêm mạc Hiếm gặp*: tắc ruột, thủng ruột, viêm đại tràng thiếu máu cục bộ, viêm tụy Rất hiếm gặp*: huyết khối mạc treo ruột, viêm đại tràng giả mạc, viêm thực quản, táo bón, báng bụng, viêm ruột kết giảm bạch cầu trung tính
Rối loạn gan-mật:	Rất hiếm gặp*: hoại tử gan, bệnh não gan (có báo cáo một số trường hợp gây tử vong )
Rối loạn da và các mô dưới da:	Rất thường gặp: rụng tóc Thường gặp: thay đổi tạm thời và nhẹ ở móng và da Hiếm gặp*: ngứa, phát ban, ban đỏ Rất hiếm gặp*: hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì, hồng ban đa dạng, viêm da bong vảy, nổi mề đay, bong móng (bệnh nhân khi điều trị phải mang găng bảo vệ bàn tay và bàn chân khỏi ánh nắng mặt trời)
Rối loạn cơ xương và các mô liên kết:	Rất thường gặp: đau cơ, đau khớp
Rối loạn toàn thân và vị trí tiêm:	Thường gặp: phản ứng tại vị trí tiêm (bao gồm phù tại chỗ, ban đỏ, cảm giác đau, chai cứng, tiêm thuốc trào ra khỏi mạch có thể gây viêm mô tế bào, xơ hóa da và hoại tử da) Hiếm gặp*: suy nhược, sốt, mất nước, phù, khó chịu
Chuyển hóa:	Thường gặp: tăng mạnh men AST (SGOT), alkalin phosphatase Ít gặp: tăng mạnh bilirubin Hiếm gặp*: tăng creatinin  máu

Dùng paclitaxel để điều trị hỗ trợ sau phác đồ AC đối với bệnh nhân ung thư vú cho kết quả gây độc thần kinh cảm giác, phản ứng quá mẫn, đau khớp/ đau cơ, thiếu máu, nhiễm trùng, sốt, buồn nôn/ nôn và tiêu chảy nhiều hơn so với bệnh nhân chỉ được dùng phác đồ AC. Tuy nhiên, tần số của các tác dụng không mong muốn này phù hợp với việc sử dụng paclitaxel đơn độc theo báo cáo ở trên.

Điều trị phối hợp

Các thảo luận sau đây đề cập đến hai thử nghiệm quan trọng về điều trị ban đầu ung thư biểu mô buồng trứng (paclitaxel + cisplatin: hơn 1050 bệnh nhân), hai thử nghiệm giai đoạn III về điều trị ban đầu ung thư vú di căn: một thử nghiệm điều trị phối hợp với doxorubicin (paclitaxel + doxorubicin: 267 bệnh nhân), một thử nghiệm khác điều trị phối hợp với trastuzumab (paclitaxel + trastuzumab: 188 bệnh nhân) và hai thử nghiệm giai đoạn III về điều trị NSCLC tiến triển (paclitaxel + cisplatin: trên 360 bệnh nhân) (xem mục 5.1).

Khi dùng paclitaxel truyền trong 3 giờ sau đó dùng cisplatin đối với phác đồ hóa trị liệu ban đầu ung thư buồng trứng, nhiễm độc thần kinh, đau khớp/đau cơ, và quá mẫn đã được ghi nhận xảy ra thường xuyên hơn và nghiêm trọng hơn so với bệnh nhân được điều trị với cyclophosphamid sau đó dùng cisplatin. Khi truyền paclitaxel trong 3 giờ sau đó dùng cisplatin, suy tủy ít xảy ra và ít nghiêm trọng hơn so với việc dùng cyclophosphamid sau đó dùng cisplatin.

Dùng paclitaxel truyền 220 mg/m² trong 3 giờ, 24 giờ sau khi dùng doxorubicin (50 mg/m²) đối với phác đồ hóa trị liệu ban đầu ban đầu ung thư vú di căn, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, bệnh thần kinh ngoại biên, đau khớp/ đau cơ, suy nhược, sốt và tiêu chảy được ghi nhận xảy ra thường xuyên hơn và với mức độ nghiêm trọng hơn khi so sánh với phác đồ chuẩn FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², cyclophosphamid 500 mg/m²). Buồn nôn và nôn ít xảy ra và ít nghiêm trọng  hơn với phác đồ paclitaxel (220 mg/m²)/ doxorubicin (50 mg/m²) so với phác đồ chuẩn FAC. Việc dùng corticoid có thể giúp giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng buồn nôn và nôn ở phác đồ paclitaxel/ doxorubicin.

Khi dùng paclitaxel truyền trong 3 giờ trong phác đồ phối hợp với trastuzumab để điều trị ban đầu ở bệnh nhân ung thư vú di căn, các tác dụng không mong muốn sau đây (không phân biệt liên quan đến paclitaxel hay trastuzumab) đã được báo cáo xảy ra thường xuyên hơn so với dùng đơn độc paclitaxel: suy tim (8% so với 1%), nhiễm trùng (46% so với 27%), ớn lạnh (42% so với 4%), sốt (47% so với 23%), ho (42% vs 22%), phát ban (39% so với 18%), đau khớp (37% so với 21%), nhịp tim nhanh (12% so với 4%), tiêu chảy (45% vs 30%), tăng trương lực cơ (11% so với 3%), chảy máu cam (18% so với 4%), mụn trứng cá (11% so với 3%), nhiễm herpes simplex (12% so với 3%), thương tích (13% so với 3%), mất ngủ (25% vs 13%), viêm mũi (22% so với 5%), viêm xoang (21% so7%), và phản ứng tại vị trí tiêm (7% so với 1%). Một số các khác biệt về tần số xảy ra có thể là do tăng liều lượng và thời gian điều trị với phác đồ phối hợp paclitaxel/ trastuzumab so với paclitaxel dùng đơn độc. Các tác dụng không mong muốn xảy ra nghiêm trọng được báo cáo có tỷ lệ giống nhau giữa phác đồ paclitaxel/ trastuzumab và phác đồ paclitaxel dùng đơn độc.

Khi doxorubicin được dùng phối hợp với paclitaxel trong điều trị ung thư vú di căn, rối loạn co bóp cơ tim (phân suất tống máu thất trái giàm ≥ 20%) đã được ghi nhận ở 15% bệnh nhân so với 10% ở phác đồ chuẩn FAC. Suy tim sung huyết đã được ghi nhận ở <1% bệnh nhân với cả hai phác đồ paclitaxel/ doxorubicin và phác đồ chuẩn FAC. Dùng  trastuzumab phối hợp với paclitaxel ở bệnh nhân trước đó đã điều trị với anthracyclin cho thấy rối loạn chức năng tim xảy ra thường xuyên hơn và mức độ nghiêm trọng hơn so với những bệnh nhân được điều trị paclitaxel đơn độc (NYHA độ I/ II 10% so với 0%; NYHA độ III/ IV 2% so với 1%) và hiếm khi tử vong (cần xem Tóm tắt đặc tính sản phẩm của trastuzumab). Trong tất cả những trường hợp hiếm gặp, bệnh nhân đều đáp ứng với điều trị y tế thích hợp.

Viêm phổi do xạ trị đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị phối hợp với xạ trị.

Ung thư mô liên kết Kaposi liên quan đến bệnh AIDS

Dựa trên một nghiên cứu lâm sàng ở 107 bệnh nhân cho thấy ngoại trừ tác dụng không mong muốn về máu và gan (xem dưới đây), tần số và mức độ nặng nhẹ của các tác dụng không mong muốn nói chung là tương tự giữa các bệnh nhân KS và bệnh nhân có khối u rắn được điều trị với paclitaxel đơn trị.

Rối loạn máu và hệ bạch huyết: ức chế tủy xương là độc tính nghiêm trọng của thuốc. Giảm bạch cầu trung tính là độc tính nghiêm trọng nhất về máu. Trong quá trình điều trị ban đầu, giảm bạch cầu trung tính nặng (< 500 tế bào/mm³) xảy ra ở 20% bệnh nhân. Trong toàn bộ thời gian điều trị, giảm bạch cầu trung tính nặng đã được ghi nhận ở 39% bệnh nhân. Giảm bạch cầu trung tính > 7 ngày ở 41% bệnh nhân và 30-35 ngày ở 8% bệnh nhân. Số lượng bạch cầu trung tính khôi phục trong vòng 35 ngày ở tất cả các bệnh nhân được theo dõi. Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính độ 4 kéo dài ≥ 7 ngày là 22%.

Sốt giảm bạch cầu trung tính liên quan đến paclitaxel đã được báo cáo ở 14% bệnh nhân và 1,3% của các đợt điều trị. Có 3 trường hợp (2,8 %) bị nhiễm trùng dẫn đến tử vong khi dùng paclitaxel.

Giảm tiểu cầu được ghi nhận ở 50% bệnh nhân, và nặng (< 50000 tế bào/ mm³) ở 9% bệnh nhân. Chỉ có 14% được ghi nhận giảm số lượng tiểu cầu < 75000 tế bào/ mm³, ít nhất một lần trong khi điều trị. Xuất huyết liên quan đến paclitaxel được báo cáo < 3% bệnh nhân, nhưng xuất huyết chỉ xảy ra cục bộ.

Bệnh thiếu máu (Hb < 11 g/dL) đã được ghi nhận ở 61% bệnh nhân và thiếu máu nặng (Hb < 8 g/dL) ở 10% bệnh nhân. Truyền hồng cầu được chỉ định ở 21% bệnh nhân.

Rối loạn gan-mật:

Trong số bệnh nhân có chức năng gan bình thường, 28%, 43% và 44% có tăng bilirubin, alkalin phosphatase và AST (SGOT), theo thứ thự. 1% các trường hợp được ghi nhận là có hiện tượng tăng cao rất nhiều các thông số trên.

Quá liều

Chưa có thuốc giải độc quá liều paclitaxel. Các biến chứng chủ yếu có thể xảy ra do quá liều paclitaxel bao gồm ức chế tủy xương, nhiễm độc thần kinh ngoại biên và viêm niêm mạc.

CÁC ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LÝ

Dược lực học

Nhóm dược lý: kìm tế bào

Mã ATC: L01C D01

Paclitaxel là một thuốc ức chế vi quản mới, kích thích quá trình ghép (trùng hợp) các dimer tubulin tạo thành vi ống và ổn định các vi ống bằng cách ức chế quá trình giải trùng hợp. Tính ổn định này ức chế sự tái tổ chức năng lượng bình thường của mạng lưới vi ống, một hiện tượng chủ yếu của chức năng sống của tế bào trong tiến trình gian kỳ và gián phân. Ngoài ra, paclitaxel gây sự hình thành không bình thường các nhóm hoặc bó của mạng lưới vi ống trong suốt chu kỳ tế bào và tổ chức quá trình phân chia thể sao của mạng lưới vi ống trong quá trình gián phân.

Trong hóa trị liệu ban đầu ung thư biểu mô buồng trứng, sự an toàn và hiệu quả của paclitaxel được đánh giá trong hai nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có kiểm soát (đối chiếu với cyclophosphamid 750 mg/m²/ cisplatin 75 mg/m²). Trong nghiên cứu giữa các nhóm (BMS CA139-209) được thực hiện trên hơn 650 bệnh nhân ung thư buồng trứng nguyên phát giai đoạn IIb-c, III hoặc IV đã điều trị tối đa 9 đợt với paclitaxel (175 mg/m² trong 3 giờ) sau đó dùng cisplatin (75 mg/m²). Nghiên cứu thứ hai (GOG-111/BMS CA139-022) được đánh giá dựa trên tối đa 6 đợt điều trị với paclitaxel (135 mg/m² trong 24 giờ) sau đó dùng cisplatin (75 mg/m²) hoặc là kiểm soát diễn tiến bệnh sau phẫu thuật mở bụng của hơn 400 bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn III/ IV, có bướu tồn lưu > 1cm hoặc di căn xa. Hai liều lượng paclitaxel khác nhau không được so sánh trực tiếp với nhau, trong cả hai thử nghiệm bệnh nhân được điều trị với paclitaxel trong liệu pháp phối hợp cisplatin có tỷ lệ đáp ứng cao hơn đáng kể, thời gian không cho ung thư phát triển và thời gian sống dài hơn khi so sánh với phác đồ điều trị chuẩn. Tăng độc tính thần kinh, đau khớp/ đau cơ nhưng giảm suy tủy đã ghi nhận ở những bệnh nhân ung thư buồng trứng tiến triển dùng paclitaxel truyền trong 3 giờ sau đó dùng cisplatin so với bệnh nhân dùng phác đồ cyclophosphamid/ cisplatin.

Trong điều trị hỗ trợ ung thư vú, 3121 bệnh nhân ung thư vú có hạch dương tính đã được điều trị với phác đồ paclitaxel hỗ trợ hoặc không hóa trị sau 4 đợt điều trị của doxorubicin và cyclophosphamid (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Thời gian theo dõi trung bình là 69 tháng. Nhìn chung, bệnh nhân dùng paclitaxel đã giảm đáng kể 18% nguy cơ tái phát ung thư so với bệnh nhân chỉ được điều trị phác đồ AC (p = 0,0014), và giảm đáng kể 19% nguy cơ tử vong (p = 0,0044) so với bệnh nhân chỉ được điều trị phác đồ AC. Phân tích nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu cho thấy lợi ích ở tất cả các nhóm bệnh nhân. Trong những bệnh nhân dương tính với thụ thể hormon/ khối u chưa rõ, giảm nguy cơ tái phát bệnh là 28% (95% CI: 0,59-0,86). Trong nhóm bệnh nhân ung thư dương tính với thụ thể hormon, giảm nguy cơ tái phát bệnh là 9% (95% CI: 0,78-1,07). Tuy nhiên, thiết kế nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu này đã không đánh giá hiệu quả của phác đồ AC kéo dài sau hơn 4 đợt điều trị. Không thể bác bỏ nguyên nhân của sự khác nhau 1 phần trong các tác dụng ghi nhận được chính là thời gian hóa trị liệu của 2 phác đồ (AC 4 đợt điều trị; AC + paclitaxel 8 đợt điều trị). Vì vậy, điều trị hỗ trợ với paclitaxel nên được coi là phác đồ thay thế cho phác đồ AC kéo dài.

Trong nghiên cứu lâm sàng lớn thứ hai trên bệnh nhân ung thư vú có hạch dương tính được thiết lập tương tự, 3060 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để nhận hoặc không nhận 4 đợt điều trị paclitaxel ở liều cao hơn 225 mg/ m² sau 4 đợt điều trị phác đồ AC (NSABP B-28, BMSCA139-270). Thời gian theo dõi trung bình là 64 tháng, bệnh nhân dùng paclitaxel giảm đáng kể 17% nguy cơ tái phát bệnh so với bệnh nhân chỉ được điều trị phác đồ AC (p = 0,006), điều trị với paclitaxel làm giảm nguy cơ tử vong 7% (KTC 95%: 0,78-1,12). Tất cả các nhóm bệnh nhân đều có đáp ứng với phác đồ paclitaxel. Trong nghiên cứu này, bệnh nhân có khối u dương tính với thụ thể hormon giảm nguy cơ tái phát bệnh là 23% (95% CI: 0,6-0,92); nhóm bệnh nhân âm tính với thụ thể hormon giảm nguy cơ tái phát bệnh là 10% (95% CI: 0,7-1,11).

Trong điều trị ban đầu ung thư vú di căn, sự an toàn và hiệu quả của paclitaxel được đánh giá trong 2 thử nghiệm đối chứng quan trọng, giai đoạn III, ngẫu nhiên, không mù có kiểm soát.

Trong nghiên cứu đầu tiên (BMS CA139-278), phác đồ phối hợp doxorubicin (50 mg/ m²) và sau 24 giờ dùng paclitaxel (220 mg/m² truyền 3 giờ) (AT), được so sánh với phác đồ chuẩn FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², cyclophosphamid 500 mg/m²), cả hai phác đồ được dùng mỗi ba tuần cho tám đợt điều trị. Trong nghiên cứu ngẫu nhiên này, có 267 bệnh nhân ung thư vú di căn, trước đó chưa được hóa trị hoặc điều trị hỗ trợ với liệu pháp hóa trị không có anthracyclin tham gia. Kết quả cho thấy một sự khác biệt đáng kể trong thời gian tiến triển của bệnh đối với bệnh nhân dùng phác đồ AT so với những bệnh nhân dùng phác đồ chuẩn FAC (8,2 tháng so với 6,2 tháng; p = 0,029). Thời gian sống trung bình thiên về phác đồ paclitaxel/ doxorubicin so với phác đồ FAC (23,0 tháng so với 18,3 tháng; p = 0,004). Trong phác đồ điều trị AT và FAC, có 44% và 48% bệnh nhân sẽ nhận liệu pháp hóa trị tiếp theo chứa hàm lượng taxan tương ứng là 7% và 50%. Tỷ lệ đáp ứng chung của phác đồ AT cũng cao hơn đáng kể so với phác đồ FAC (68% so với 55%). Đáp ứng hoàn toàn đã được ghi nhận ở 19% bệnh nhân dùng phác đồ paclitaxel/ doxorubicin so với 8% bệnh nhân dùng phác đồ FAC. Tất cả các kết quả về hiệu quả đạt điều trị được xác nhận lại bởi một nghiên cứu độc lập mù.

Trong nghiên cứu quan trọng thứ hai – nghiên cứu HO648g, hiệu quả và an toàn của phác đồ phối hợp paclitaxel và herceptin được đánh giá trong phương pháp phân tích phân nhóm có lập kế hoạch trước (bệnh nhân ung thư vú di căn trước đây đã được điều trị hỗ trợ với anthracyclin). Hiệu quả của herceptin trong phác đồ phối hợp với paclitaxel ở bệnh nhân trước đó không được điều trị hỗ trợ với anthracyclin không được chứng minh. Sự phối hợp của trastuzumab (liều khởi đầu (liều tải) 4 mg/ kg hàng tuần, liều tiếp theo 2 mg/ kg hàng tuần) và paclitaxel (175 mg/ m²) truyền trong 3 giờ mỗi ba tuần được so sánh với phác đồ dùng paclitaxel đơn độc (175 mg/ m²) truyền trong 3 giờ mỗi ba tuần, tiến hành trên 188 bệnh nhân ung thư vú di căn có yếu tố Her-2 biểu hiện quá ở mức độ (2 + hoặc 3 + được xác định bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch), trước đây đã được điều trị với anthracyclin. Paclitaxel được dùng mỗi 3 tuần trong ít nhất sáu đợt điều trị trong khi trastuzumab được dùng mỗi tuần cho đến khi bệnh tiến triển. Nghiên cứu cho thấy tác dụng đáng kể của phác đồ phối hợp paclitaxel/ trastuzumab về thời gian tiến triển bệnh (6,9 tháng so với 3,0 tháng), tỷ lệ đáp ứng (41% so với 17%), và thời gian đáp ứng (10,5 so với 4,5 tháng) khi so sánh với phác đồ paclitaxel đơn độc. Độc tính nặng nhất được ghi nhận với phác đồ phối hợp paclitaxel/ trastuzumab là rối loạn chức năng tim (xem mục 4.8).

Trong điều trị NSCLC tiến triển, phác đồ paclitaxel 175 mg/m² sau đó dùng cisplatin 80 mg/ m² đã được đánh giá trong hai thử nghiệm giai đoạn III (367 bệnh nhân được điều trị bằng paclitaxel). Cả hai đều là thử nghiệm ngẫu nhiên, trong đó một được so sánh với điều trị bằng cisplatin với liều 100 mg/m², một sử dụng teniposid liều 100 mg/m² sau đó tiếp tục bằng cisplatin liều 80 mg/m² như là chất đối chiếu (có 367 bệnh nhân được dùng chất đối chiếu). Kết quả tương đương nhau giữa các thử nghiệm. Đối với tiêu chuẩn đánh giá đầu tiên về ước lượng tử vong, giữa nhóm dùng paclitaxel và nhóm dùng thuốc đối chiếu không có sự khác biệt đáng kể (thời gian kéo dài sự sống trung bình là 8,1 và 9,5 tháng đối với nhóm dùng paclitaxel, 8,6 và 9,9 tháng đối với nhóm dùng thuốc đối chiếu). Tương tự, thời gian kéo dài sự sống mà ung thư không phát triển không khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ đáp ứng lâm sàng. Các kết quả khảo sát trên chất lượng cuộc sống cho thấy dùng paclitaxel có lợi do ít làm mất cảm giác ngon miệng và ít gây các bệnh lý thần kinh ngoại biên (p < 0,008).

Trong điều trị ung thư Kaposi liên quan đến AIDS, hiệu quả và an toàn của paclitaxel đã được nghiên cứu trong một nghiên cứu không so sánh ở bệnh nhân KS tiến triển, trước đây được điều trị bằng hóa trị toàn thân. Điểm dừng nghiên cứu là khi đáp ứng với phác đồ trị liệu của khối ưu là tốt nhất. Trong số 107 bệnh nhân, 63 bệnh nhân được xem là kháng với phác đồ liposomal anthracyclin. Phân nhóm này được xem như là tạo nên nhóm nghiên cứu có hiệu quả chính. Tỷ lệ thành công chung (hoàn toàn/ đáp ứng 1 phần) sau 15 đợt điều trị là 57% (CI 44-70%) ở bệnh nhân kháng phác đồ liposomal anthracyclin. Hơn 50% đáp ứng được ghi nhận sau 3 đợt điều trị đầu tiên. Với bệnh nhân kháng liệu pháp liposomal anthracyclin được điều trị với 1 thuốc ức chế protease ít nhất 2 tháng trước khi điều trị với paclitaxel (60,9%), tỉ lệ đáp ứng được so sánh với các bệnh nhân chưa từng điều trị với thuốc ức chế protease (55,6%). Thời gian trung bình để bệnh tiến triển trong nhóm nghiên cứu chính là 468 ngày (95% CI 257-NE). Thời gian sống trung bình có thể không tính được, nhưng  thấp hơn 95% tương đương 617 ngày ở nhóm nghiên cứu chính.

Dược động học

Sau khi được truyền tĩnh mạch, nồng độ của paclitaxel trong huyết tương giảm dần theo một đường cong biểu diễn gồm hai pha.

Dược động của paclitaxel được nghiên cứu trong điều kiện truyền tĩnh mạch thời gian là 3 giờ và 24 giờ, và ở liều 135 và 175 mg/m². Thời gian bán hủy trung bình của pha cuối từ 3 đến 52,7 giờ và giá trị trung bình của thanh thải toàn phần từ 11,6 đến 24 l/giờ/m²; sự thanh thải toàn phần dường như giảm khi nồng độ của paclitaxel trong huyết tương cao. Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định dao động từ 198 đến 688 l/m² điều này cho thấy có sự khuếch tán ngoại mạch và/ hoặc gắn vào mô đáng kể của paclitaxel. Khi truyền paclitaxel trong 3 giờ, việc tăng liều dùng cho kết quả dược động học không tuyến tính. Khi tăng 30% liều, từ 135 đến 175 mg/m², các giá trị C_max và diện tích dưới đường cong (AUC) tăng tương ứng với 75% và 81%.

Sau khi truyền tĩnh mạch liều 100 mg/m² 3 giờ cho 19 bệnh nhân KS, C_max trung bình là 1,530 ng/ ml (khoảng 761 – 2860 ng/ml) và AUC trung bình là 5619 ng.hr/ ml (khoảng 2609 – 9428 ng.hr/ ml). Độ thanh thải là 20,6 l/giờ/m² (từ 11-38) và thể tích phân bố là 291 l/m² (khoảng 121-638). Thời gian bán hủy trung bình của pha cuối là 23,7 giờ (khoảng 12 – 33 giờ).

Sự khác biệt giữa người này và người khác khi dùng paclitaxel đường toàn thân rất ít. Không ghi nhận có hiện tượng tích lũy paclitaxel khi dùng nhiều đợt điều trị liên tiếp.

Các nghiên cứu in vitro được thực hiện trên protein huyết thanh người cho thấy tỷ lệ gắn với protein trung bình từ 89 đến 98%. Khi dùng đồng thời với cimetidin, ranitidin, dexamethason hay diphenhydramin, tỷ lệ gắn với protein của paclitaxel không bị thay đổi.

Cơ chế đào thải của paclitaxel ở người hiện chưa được biết rõ. Tỷ lệ đào thải qua thận dưới dạng không đổi từ 1,3 đến 12,6% liều dùng, cho thấy có sự thanh thải đáng kể ngoài thận. Sự chuyển hóa qua gan và đào thải qua mật dường như là cơ chế đào thải chính của paclitaxel. Paclitaxel được chuyển hóa chủ yếu bởi các enzyme cytochrom P450. Sau khi dùng chất đánh dấu phóng xạ paclitaxel, paclitaxel được bài tiết trong phân dưới dạng còn hoạt tính phóng xạ 6α–hydroxy paclitaxel, 3′-p-hydroxy paclitaxel, và 6α-3′-p-dihydroxy paclitaxel với tỷ lệ trung bình tương ứng là 26%, 2% và 6%. Việc hình thành các chất chuyển hóa hydroxy này được xúc tác bởi CYP2C8,-3A4, và cả -2C8 và-3A4, theo thứ tự. Chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng trên sự chuyển hóa thuốc khi dùng truyền tĩnh mạch trong 3 giờ cho bệnh nhân suy gan hay suy thận. Các thông số dược động học thu được ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo được truyền paclitaxel 135 mg/m² trong 3 giờ thì tương tự như ở bệnh nhân bình thường (không lọc máu).

Trong các thử nghiệm lâm sàng mà paclitaxel và doxorubicin được dùng đồng thời, phân bố và thải trừ của doxorubicin và các chất chuyển hóa của nó bị kéo dài. Hàm lượng doxorubicin có trong huyết tương cao hơn 30% so với paclitaxel, được so sánh tại thời điểm ngay sau khi sử dụng hơn là sau khi sử dụng 24 giờ.

Để dùng paclitaxel trong phác đồ phối hợp với các thuốc khác, xin vui lòng tham khảo thêm tài liệu của cisplatin, doxorubicin hoặc trastuzumab để có thông tin về cách dùng các thuốc này.

An toàn tiền lâm sàng

Khả năng gây ung thư của paclitaxel chưa được nghiên cứu. Tuy nhiên, paclitaxel là một tác nhân gây ung thư và độc tính trên gen do cơ chế tác động dược lực của thuốc. Paclitaxel được ghi nhận gây đột biến in vitro và in vivo trong các thử nghiệm trên tế bào của động vật hữu nhũ.

ĐẶC ĐIỂM DƯỢC PHẨM

Danh mục tá dược

Macrogolglycerolricinoleat-35, acid citric, ethanol (395 mg/ml), nitrogen.

Tương kỵ

Trong thành phần tá dược của thuốc có chứa macrogolglycerolricinoleat-35 có thể làm giải phóng DEHP (di-(2-ethylhexyl) phthalat) từ các dụng cụ làm từ vật liệu hóa dẻo polyvinyl clorua (PVC). Do đó nên sử dụng sử dụng thiết bị không có chứa PVC cho việc chuẩn bị, bảo quản và sử dụng paclitaxel pha loãng.

Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Điều kiện bảo quản

Bảo quản dưới 30⁰C.

Bảo quản lọ thuốc trong bao bì gốc, tránh ánh sáng.

Qui cách đóng gói

Lọ thủy tinh loại I dung tích 8 ml, 20 ml hoặc 50 ml (nắp cao su bromobutyl, được viền bằng PTFE)

Hộp 1 lọ 5 ml dung dịch chứa 30 mg paclitaxel

Hộp 1 lọ 16,7 ml dung dịch chứa 100 mg paclitaxel

Hộp 1 lọ 50 ml dung dịch chứa 300 mg paclitaxel

Hướng dẫn sử dụng/ xử lý

Thao tác: Giống các thuốc chống ung thư khác, phải thận trọng khi thao tác với paclitaxel onkovis. Việc pha loãng phải được thực hiện trong điều kiện vô khuẩn bởi người có kinh nghiệm và phải pha thuốc ở khu vực qui định. Khi thao tác phải mang găng tay. Tránh không để thuốc tiếp xúc với da hay niêm mạc. Nếu thuốc dính vào da, phải rửa ngay với nước và xà phòng. Tại nơi thuốc dính vào, ngứa , nóng rát và đỏ đã được ghi nhận. Nếu thuốc vấy vào niêm mạc, phải rửa với nhiều nước. Nếu lỡ hít thuốc vào sẽ có cảm giác khó thở, đau ngực, nóng rát ở họng và buồn nôn.

Nếu bảo quản thuốc chưa pha loãng trong tủ lạnh, có thể bị kết tủa. Nếu đưa lọ thuốc có tủa ra nhiệt độ phòng mà tủa tan dù có lắc hay không lắc thì chất lượng thuốc vẫn không bị ảnh hưởng. Nếu thuốc vẫn đục hay có tủa phải loại bỏ.

Hạn dùng sau khi pha loãng: 72 giờ ở 25⁰C (trong các dung môi: natri clorid 0,9%, dextrose 5%, dung dịch dextrose 5% và natri clorid 0,9%, dung dịch dextrose 5% và dung dịch Ringer).

Lọ 300 mg:

Sau khi rút dung dịch đậm đặc cho nhiều lần sử dụng, paclitaxel onkovis duy trì độ ổn định sinh học, hóa học và vật lý đến 28 ngày ở 25°C. Nếu không sử dụng theo đúng qui định, việc lưu trữ chờ sử dụng và các điều kiện bảo quản khác thuộc trách nhiệm người sử dụng.

Bộ dây truyền dịch có đầu hút dịch dạng đinh hay loại tương tự có đầu nhọn không được sử dụng vì sẽ làm hư nút cao su, dẫn đến mất tính vô khuẩn.

Pha loãng:

Phải pha loãng paclitaxel onkovis trước khi truyền bằng những kỹ thuật đảm bảo vô khuẩn.
Có thể pha paclitaxel onkovis trong các dung môi: natri clorid 0,9%, dextrose 5%, dung dịch dextrose 5% và natri clorid 0,9%, dung dịch dextrose 5% và dung dịch Ringer để đạt được nồng độ cuối cùng của paclitaxel từ 0,3 đến 1,2 mg/ml. Sau khi pha loãng, các dung dịch có thể sử dụng được trong vòng 72 giờ, ở nhiệt độ 25°C. Xét về mặt vi sinh, nên sử dụng ngay thuốc sau khi pha loãng. Nếu không sử dụng ngay, việc lưu trữ chờ sử dụng và các điều kiện bảo quản khác thuộc trách nhiệm người sử dụng.

Dung dịch sau pha loãng không được để trong tủ lạnh.

Sau khi pha loãng, dung dịch có thể hơi bị đục do thành phần tá dược, không thể lọc được.
Paclitaxel phải được truyền nhờ vào một bộ lọc có kích thước lỗ lọc < 0,22 µm. Không thấy thuốc bị giảm tác dụng khi truyền bằng bộ truyền có lắp màng lọc.

Một số hiếm trường hợp thấy có cặn lắng trong quá trình truyền paclitaxel onkovis, thường vào cuối giai đoạn truyền trong 24 giờ. Mặc dầu nguyên nhân gây ra hiện tượng này chưa được sáng tỏ, rất có thể là do hiện tượng quá bão hòa của dung dịch. Để làm giảm nguy cơ này, phải sử dụng paclitaxel càng sớm càng tốt sau khi pha và trong quá trình truyền tránh làm lắc hay rung chai dịch truyền. Bộ truyền phải được rửa kỹ trước khi dùng. Phải quan sát kỹ chai dịch truyền trong thời gian truyền và phải ngưng truyền nếu thấy xuất hiện cặn lắng.

Các túi hoặc bộ phận lắp ống có chất liệu bằng PVC có thể giải phóng chất di-(2-ethylhexyl)-phtalat (DEHP) khi tiếp xúc với paclitaxel onkovis. Để tránh hiện tượng này, không được bảo quản dung dịch paclitaxel trong các dụng cụ bằng PVC, mà phải dùng chai bằng thủy tinh hoặc polypropylen hoặc túi bằng polypropylene hoặc polyolefine, và khi truyền phải dùng hệ thống truyền dịch được tráng bằng một lớp polyethylen. Việc nối màng lọc (ví dụ IVEX-2) bằng PVC ở đầu vô hay đầu ra của bộ phận lắp ống không làm giải phóng đáng kể DEHP.

Loại bỏ: tất cả các vật liệu tiếp xúc với paclitaxel phải được loại bỏ theo qui định đối với chất thải độc với tế bào.

Tiêu chuẩn: Nhà sản xuất

Thông báo cho bác sỹ về các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc

Để xa tầm tay trẻ em!

NHÀ SẢN XUẤT

Oncotec Pharma Produktion GmbH

Am Pharmapark, 06861 Dessau – Roẞlau – Đức

CHỦ SỞ HỮU GIẤY PHÉP LƯU HÀNH TẠI ĐỨC

Onkovis gmbH

Grube 45, 82377 Penzberg, Đức

CHỦ SỞ HỮU GIẤY PHÉP LƯU HÀNH TẠI VIỆT NAM

Công ty TNHH Bình Việt Đức (BIVID. Co., Ltd)

62/36 Trương Công Định, F.14, Q.Tân Bình, Tp.HCM, Việt Nam.

Sản phẩm cùng nhóm

• Fluorouracil 250mg/5ml
• Irinotecan hydrochloride trihydrate 100mg/5ml
• Irinotecan hydrochloride trihydrate 40mg/2ml
• Acid Zoledronic 4mg/5ml